EMBO：脂肪肝治療新靶標

日期：2016-02-04 08:40:58

脂肪肝，是指由于各種原因引起的肝細胞內脂肪堆積過多的病變。脂肪性肝病正嚴重威脅國人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公認為隱蔽性肝硬化的常見原因。因此，多年來科學家對脂肪肝的研究從未停止。

關于脂肪肝的發病機制，曾有不同研究提出過相關線索，2013年7月，來自北京大學醫學部的研究人員通過小鼠研究證實，甲狀腺激素應答點14蛋白（thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp）促進了肝臟脂肪生成，參與了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的發病機制，此項研究發現發表在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（北京大學Hepatology解析脂肪肝病發病機制）。西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）與瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）展開協作，發現了一個新型因子：AP-1蛋白與脂肪肝的發病密切相關。這項研究被選為封面故事發表在2014年1月7日的《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上。

也有不少研究提出了治療脂肪肝的不同策略，2015年2月在《科學》（Science）發表的一項研究中，耶魯大學的研究人員開發出一種控釋口服療法，可逆轉大鼠的2型糖尿病和脂肪肝疾病。而中美學者發表的一項研究則報道稱，一種膽汁酸——可以關閉腸道內的一個受體，能防止和逆轉小鼠的脂肪肝。該化合物可能有助于治療某些代謝性疾病，如2型糖尿病和肥胖等等。這一研究結果發表在2015年12月15日的《Nature Communications》。

最近，西班牙國立心血管健康調查中心（CNIC，Centro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares）的研究人員發表的一項最新研究指出，兩個蛋白——p38γ和p38δ，控制著脂肪在肝臟中的積累——這個過程與胰島素抵抗和糖尿病的發展有關。這項研究由Guadalupe Sabio博士帶領完成，發表在《EMBO Journal》雜志，表明這些具有特異性抑制劑的蛋白質，具有治療脂肪肝的潛力。

脂肪變性——脂肪在肝臟內的過度積累，是發達國家最常見的疾病之一，影響到幾乎30%的成年人群。這種疾病有時是由肥胖、糖尿病或酒精攝入過量引起的。后果可能是嚴重的：脂肪肝可引發肝硬化和肝衰竭，有助于糖尿病的發展，并可導致肝癌。目前用于這種疾病的治療方案很少。脂肪變性開始于三酸甘油脂在肝臟中的過度積累，這會觸發一種炎癥反應。在許多疾病中，炎癥涉及到來自p38γ和p38δ的貢獻，CNIC研究小組發現，與正常人相比，在肥胖患者的肝臟中這些蛋白質的水平更高。

該研究小組使用一種小鼠，它們的中性粒細胞（一種炎性細胞）中不表達p38γ和p38δ蛋白。研究人員發現，這兩個蛋白控制著中性粒細胞向肝臟的遷移。正如作者解釋的那樣：“這些細胞的到達，對于脂肪在這個組織中的積累，是必需的。”因此，在缺乏p38γ和p38δ的動物中抑制中性粒細胞遷移，將足以保護它們免于發生脂肪肝，從而防止炎癥、肝損傷，甚至肥胖相關的糖尿病。

這一發現不僅加深了我們對這種疾病相關機制的理解，而且還可以支持新策略的開發，來治療甚至預防這種疾病。今天，檢測肥胖患者肝臟中性粒細胞招募的唯一方法是，進行肝活檢。隨著新的發現，我們有可能通過用特定的抑制劑治療患者，來預防中性粒細胞浸潤。Sabio博士補充說：“因此，這一發現也能幫助治療涉及肝中性粒細胞招募的其他疾病。”