Cell揭示免疫調控新機制

日期：2016-01-26 09:13:35

免疫系統時常保持著警惕，以保護機體抵御來自外部的威脅——其中包括我們吃喝下的東西。當消化食物通過腸道時會呈現出一種小心的平衡狀態。免疫細胞必須保持警覺以防御沙門氏菌一類的有害病原體，同時也必須適當控制它們的活性，因為過度反應可導致過分的炎癥和永久性的組織損傷。

由洛克菲勒大學粘液免疫學實驗室主任、副教授Daniel Mucida領導的一項新研究，現在證實一些神經元發揮作用保護腸道組織避免了過度的炎癥。發表在1月14日《細胞》（Cell）雜志上的研究結果，對于腸道易激綜合征一類胃腸疾病的治療具有重要的影響。

Mucida與共同第一作者、博士后Ilana Gabanyi及研究生Paul Muller共同領導了這項研究。Mucida說：“我們的研究工作確定了神經元與免疫系統協同作用幫助腸道組織不會過度響應擾動的一種機制。”

對立的反應

在腸組織中存在著許多類型的免疫細胞，其中包括有不同的巨噬細胞群體。腸粘膜固有層巨噬細胞非常靠近腸管內壁，而肌層巨噬細胞則位于更深的組織層中，遠離通過腸道的食物。

利用Marc Tessier-Lavigne的腦發育與修復實驗室開發出的一種可三維觀測細胞結構的成像技術，研究人員深入地探究了這兩個細胞群之間的差異。除了細胞外觀及移動方式的差別，他們還注意到了被巨噬細胞圍住的腸道神經元。

當Mucida和同事們分析在兩個巨噬細胞群中表達的一些基因時，他們發現腸粘膜固有層巨噬細胞傾向表達促炎癥基因。與之相反，肌層巨噬細胞傾向表達抗炎基因，當發生腸道感染時會增強這一效應。

Mucida說：“我們想知道誘導了對感染這種不同反應的信號來自何處。我們得出的結論是，其中一個主要的信號似乎來自一些神經元，這些出現在我們圖像中的神經元幾乎與肌層巨噬細胞緊緊抱在一起。”

腸-腦軸是如何叫停炎癥的

在其他的實驗中，科學家們發現肌層巨噬細胞表面攜帶著一些受體，使得它們能夠響應神經元生成的一種信號物質——去甲腎上腺素（norepinephrine）。這種受體的存在表明，神經元借助于一種機制向免疫細胞發送信號制止了炎癥。

研究人員還觀察發現，在感染后的1-2小時內肌層巨噬細胞被激活——如果是完全免疫性的，而非神經元介導，反應發生的速度會快得多。他們認為這些因為這些深埋的巨噬細胞接收到了來自神經元的信號，即便它們沒有直接接觸病原體，也能夠快速響應感染。

Mucida說：“我們現在能夠更好地描繪出，腸道中的神經元與巨噬細胞之間的通信幫助阻止來自炎癥的潛在損傷的機制。嚴重的感染可以破壞這一信號通路，導致了腸道易激綜合征一類疾病中看到的組織損傷和永久性胃腸改變。在未來可以利用這些研究發現開發出針對這些疾病的治療方法。”

炎癥反應是一把“雙刃劍”。適當的炎癥反應能夠清除病原體，而過度的炎癥反應可能導致器官功能紊亂、衰竭、甚至死亡。因此，闡明精確的調控機制和信號通路是解決許多炎癥相關疾病的關鍵所在。

2015年4月，廈門大學生命科學學院的吳喬教授與林天偉教授實驗室在Nature Chemical Biology雜志發表研究論文，闡明了一條核孤兒受體Nur77通過p38-NF-κB信號通路參與炎癥反應調控的新途徑，為新的抗炎藥物篩選提供了新的靶標和理論基礎。

2015年2月，國際免疫學學術期刊Nature Immunology 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周兆才研究組與王琛組合作的最新成果。在該項工作中，研究人員發現了MST4激酶在天然免疫中直接磷酸化TRAF6，影響其寡聚與泛素化活性，從而調控TLR信號通路的功能與機制。

2015年11月，來自武漢大學的研究人員證實，TRIM38通過兩個循序且不同的機制負向調控了TLR3/4介導的天然免疫和炎癥反應。這一研究發現發布在《The Journal of Immunology》雜志上。