攻克癌癥干細胞的新藥
日期：2016-01-27 08:55:54
所有腫瘤細胞都是一個單一的異常細胞的后代，但它們并非所有都一樣。只有少數保留原來細胞的能力，形成一個完整的腫瘤。這樣的癌癥干細胞可以遷移到其他組織，并成為致命的轉移瘤。所有的癌細胞都可以形成另一個腫瘤？還是只有挑選出來的癌癥干細胞可以生成新癌細胞？密歇根大學的一項研究發現答案為兩者皆是，他們將這一驚人發現發表在去年12月份的《PNAS》雜志。
要完全治愈病人的癌癥，關鍵是要找到并消滅所有這些細胞，因為逃脫的任何細胞都可能使腫瘤再生，并觸發它擴散至全身。去年，有幾項研究提出了對付癌癥干細胞的策略，例如，來自美國賓夕法尼亞州立大學的一組研究人員報道稱，在紫土豆中發現的化合物，可能有助于殺死結腸癌干細胞，并限制癌癥的擴散。這項研究結果發表在2015年5月份的國際期刊《Journal of Nutritional Biochemistry》(土豆提取物殺死癌癥干細胞)。華盛頓大學醫學院的研究人員更是找到了一些癌癥干細胞的致命弱點。他們在膠質母細胞瘤中，發現了癌癥干細胞自我維持的關鍵因子。這項研究發表在2015年6月份的《Cell Reports》雜志上，人們可以在此基礎上控制癌細胞擴散。
最近，德國Max Delbrück分子醫學中心（MDC）Walter Birchmeier課題組的Liang Fang及其同事，與Berlin-Buch campus的同事合作，發現了一個分子，可打斷對某些類型癌癥干細胞生存至關重要的生化信號。這一研究成果發表在最近的《Cancer Research》雜志。
在他們的研究中，Liang及其同事們專注于細胞內稱為Wnt信號通路的生化網絡，Birchmeier的實驗室已經對其研究了很多年。他們的一個發現是，某些類型的腫瘤干細胞需要通過這條途徑持續的刺激，以生存并維持使它們如此危險的性能。該網絡的一個組成部分稱為β-連環蛋白，對于把Wnt信號傳給促進癌細胞生存和繁殖的基因，發揮必不可少的作用。在健康的細胞中——沒有來自Wnt的信號，β-連環蛋白被破壞。
Birchmeier說：“當缺少信號時，β-連環蛋白被鎖在細胞核外部。它被連接到一個最終破壞它的蛋白質復合物上。通常它需要這個“破壞復合物”釋放一個信號，然后它進入細胞核。”在那里，β-連環蛋白結合某些轉錄因子，如TCF4蛋白，并結合分子激活特定的靶基因。在沒有信號的癌癥中，有缺陷的細胞分子表現的就好像它們已經收到了信號，并從復合物釋放β-連環蛋白。
科學家們認為，我們可能通過一種藥物阻斷β-連環蛋白和TCF4之間的相互作用，而阻止這一切發生。用組成藥物的小分子，通常很難破壞兩種蛋白之間的接觸。蛋白質通常結合在它們表面的大面積，這意味著，一個相對較小的障礙不會阻止這種相互作用。其他β-連環蛋白結合伴侶就屬于這種情況。
但β-連環蛋白和TCF4之間的關鍵接觸點，似乎是很小的“熱點”，這表明，一種抑制劑可能會阻止它。Liang Fang求助于該校Screening Unit and Medicinal Chemistry研究組解決這個問題。該設備具有高通量的技術平臺和成千上萬的化學物質“庫”，科學家用其來搜索抑制劑。通過篩選，研究人員找到了一個被稱為LF3的化合物，可非常強烈的抑制結合。
實驗表明，該化合物可剝去腫瘤干細胞對其生存至關重要的一些性能，研究人員下一步是確定它是否對活體動物腫瘤有任何影響。科學家們轉向公司EPO來制備一系列小鼠，具有人結腸癌組織來源的腫瘤。該公司專門制備了來自個體腫瘤患者的小鼠模型，然后用一組已知的藥物測試動物，希望能找到一種藥物，能有效打擊特定癌癥。在這種情況下，即使注射了相對少量的濃縮癌細胞，所有的動物也發展出腫瘤。
然后，研究人員用LF3處理動物。Walter Birchmeier說：“我們觀察到腫瘤生長顯著減少。剩下的腫瘤似乎完全沒有癌癥干細胞——LF3似乎有力地觸發這些細胞分化為良性組織。同時，除了Wnt之外沒有信號系統受到干擾。所有這些因素，使得LF3有望進一步發展為一種先導化合物，用于治療依賴Wnt信號生長和存活的腫瘤。”
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