一個防御蛋白如何“叛變”致癌

日期：2016-01-26 09:13:17

癌癥是由攜帶DNA突變（DNA復制過程中發生的“復制錯誤”）的異常細胞增殖引起的。如果這些錯誤經常發生而對生物沒有任何破壞性影響，那么其中一些就會影響基因組的特定部分，并引起突變細胞的增殖，然后侵入機體。即便一個小小的單堿基突變，也會導致癌癥，例如，2015年11月，兒童腫瘤學研究人員發現了一個至關重要的DNA單堿基改變，使得兒童易于罹患一種侵襲性的兒童癌癥——神經母細胞瘤，并在腫瘤形成后推動了疾病進展，這項研究發布《自然》（Nature）雜志上。

而有一些基因和蛋白，它們平時在體內發揮有利的作用，一旦遇到合適的機會，就可能發生“叛變”，誘導癌癥的發生。例如，2014年6月，來自克利夫蘭醫學中心的研究人員在《Cell》雜志發表的一項研究表明，一種在促血管生產中起關鍵作用的蛋白，存在從前未知的變異體，其可抑制腫瘤生長，減慢新血管形成——這是癌癥轉移的一個必要條件。在2015年11月，來自美國Wistar研究所、第二軍醫大學和南京大學等處的研究人員發現，在許多癌癥患者中發生突變的SPOP基因，當發揮正常功能時，則充當了一個抑癌基因，從而為我們展現了一個基因致癌或抑癌的善惡兩面。

幾年前，科學家們發現，在我們自己的細胞中有一個重要突變原：APOBEC，這個蛋白的功能通常是作為保護劑對抗病毒感染。近期，瑞士和俄羅斯的一個科學家小組，在瑞士日內瓦大學（UNIGE）遺傳學家Sergey Nikolaev的帶領下發現， APOBEC能夠利用我們DNA復制過程中的一個弱點，來誘發我們基因組中的突變。

APOBEC是一種有用、但危險的內嵌細胞蛋白。它主要是為了對抗病毒，它只有改性單鏈DNA（通常是單鏈的病毒DNA）的力量。因此，我們的雙鏈人類DNA應該不會被改變。但是，研究人員已經觀察到， APOBEC誘導的突變，可能存在于許多腫瘤細胞中，遍及整個基因組。APOBEC——可能只影響單鏈DNA，是如何成為人類許多癌癥的原因呢？科學家已經提出證據表明，約20%來的APOBEC突變來自于DNA中的一種異常，稱之為“雙鏈斷裂”，一段時間后，這種異常會使DNA處于一種單鏈的狀態。正是在這個特別的時刻，APOBEC造成了多個突變。但是如果這種機制占APOBEC相關突變的20%，UNIGE的科學家和莫斯科的同事能夠理解調控剩余80%的機制。

DNA復制的機器

在細胞分裂過程中，DNA必須根據一個精確的過程和時間進行復制，才能從原來的DNA產生2個相同的拷貝。復制起始于一個特定位置。然后，兩條原始鏈的分離和新鏈的合成，會產生一個復制叉：隨著復制叉沿染色體移動，新鏈被重新構建。在DNA復制過程中，兩條鏈通過不同的機制進行復制，這些機制取決于復制叉的方向。如果其中一條鏈被立刻構建起來，第二條鏈就不可能被快速重建。因此，一條鏈——“領先鏈，”從來不作為單鏈DNA而存在，而另一條鏈——“滯后鏈”，仍然作為一條單鏈存在一段時間。

Sergey Nikolaev解釋說：“既然我們知道，APOBEC只能使單鏈DNA發生突變，那么，為了識別單鏈停留時間更長的DNA區域，我們就需要確定復制叉的方向。我們第一次成功地在人類細胞中做到了這一點。我們能夠識別大約20%的基因組的復制叉方向，與‘領先鏈’相比，我們在‘滯后鏈’上發現了多達兩倍的突變。”有了這一發現，科學家們有證據表明，APOBEC可能投機取巧地利用“滯后鏈”仍然是單鏈的瞬間，從而更弱。

影響我們最重要基因的那些突變

DNA復制程序是非常保守的：它開始于一個定義良好的起點。我們最重要和最受保護的基因在早期復制，而一些不太重要的基因則在晚些時候才被復制。通常情況下，在后期復制的基因組區域中，突變率在三倍以上。

本文第一作者、俄羅斯科學院的Vladimir Seplyarskiy解釋說：“我們很驚訝地觀察到，在APOBEC癌癥中，突變率均勻分布在所有區域。當APOBEC參與進來時，突變發生在復制的早期，并影響重要的基因。因此，這些突變的傾向，要比其他類型的突變更有害。我們仍然不知道為什么，但APOBEC似乎充當受影響的細胞中的復制機制的一個默認標志，為投機取巧的突變原大開方便之門。事實上，早期復制的基因區域不應該在一個單鏈狀態停留足夠長的時間，以便于APOBEC行動。這意味著，甚至在APOBEC出現之前，就有什么事情出了錯。”科學家們將繼續他們的研究，更好地了解“腫瘤細胞如何從健康細胞差異性地復制它們的DNA”。