牟昀博士Nature發(fā)表里程碑成果：世界首個蛋白質(zhì)-DNA生物材料

日期：2015-09-08 08:55:21

能夠定制設(shè)計出諸如蛋白質(zhì)和 DNA一類的生物材料，為研究人員開辟了幾十年前難以想象的技術(shù)可能性。例如，由DNA構(gòu)成的合成結(jié)構(gòu)有朝一日能夠用于將癌癥藥物直接傳遞到腫瘤細胞中，及可以設(shè)計出定制蛋白來特異地攻擊某類病毒。

盡管研究人員已經(jīng)成功制造出了由DNA或蛋白質(zhì)單獨構(gòu)成的這樣的結(jié)構(gòu)，近期加州理工學(xué)院（Caltech）的一個研究小組卻稱，他們第一次構(gòu)建出了由蛋白質(zhì)和DNA構(gòu)成的合成結(jié)構(gòu)。將兩種分子類型融合到一種生物材料中為許多的應(yīng)用打開了大門。相關(guān)研究論文發(fā)布在9月2日的《自然》（Nature）雜志上。

論文的第一作者是Caltech生物和生物工程系的牟昀（Yun (Kurt) Mou）博士，其早年畢業(yè)于國立臺灣大學(xué)。牟昀說，多組分材料具有許多優(yōu)勢。“如果你的材料是由幾種不同類型的元件構(gòu)成，它可以具有更多的功能。例如，蛋白質(zhì)有非常多的功能；可以利用它來做許多事情，諸如蛋白質(zhì)互作或作為一種酶來加速反應(yīng)。DNA則可以很容易地編程為各種大小和形狀的納米結(jié)構(gòu)。

但你要如何開始制造出像蛋白質(zhì)-DNA納米線（nanowire）這樣前所未見的材料？

牟昀和Caltech生物和生物工程系生物與化學(xué)教授Stephen Mayo實驗室的同事們一起，一開始采用計算機程序設(shè)計出了作為雜化材料的組成部分，可以最好地發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)和DNA類型。

“可以采用一種試錯法組合一些東西看看會產(chǎn)生什么來形成材料，但更好、更有效的方法是，你可以首先預(yù)測出這種材料的樣子，然后設(shè)計出一種蛋白來形成這種材料，”他說。

研究人員將他們想獲得的蛋白質(zhì)-DNA納米線的特性輸入到實驗室開發(fā)的計算機程序中；這一程序隨后生成了可以生成所需材料的一條氨基酸和氮堿的序列。

然而，牟昀說成功制造出一種雜化材料并非就是將一些特性插入到計算機程序那么簡單。盡管計算機模型提供了序列。研究人員還必須徹底地檢查這一模型，以確保生成的序列有意義；如果不是，研究人員必須向計算機提供可用于校正這一模型的信息。“因此最后，你選擇了你和計算機都贊同的序列，你可以在物理上混合指定的氨基酸和DNA堿基來形成納米線。”

生成的序列是存在于自然中蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合物的人工版本。在基因表達的初始階段即轉(zhuǎn)錄過程中，一段DNA序列首先轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA。為了吸引將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA的酶，轉(zhuǎn)錄因子必須首先結(jié)合DNA的蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

利用計算機程序，研究人員設(shè)計出了一段DNA序列，其包含許多隔一定距離的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。他們隨后選擇了自然與這一特異蛋白質(zhì)結(jié)合位點結(jié)合，來自果蠅的叫做Engrailed的轉(zhuǎn)錄因子。然而，在自然界中，Engrailed只會將自身附著到DNA的蛋白質(zhì)結(jié)合位點上。為了創(chuàng)建出由附著在一條連續(xù)DNA鏈上的連續(xù)蛋白質(zhì)肽鏈構(gòu)成的長納米線，研究人員不得不改造這一轉(zhuǎn)錄因子，讓它具有一個位點使得Engrailed也能夠協(xié)調(diào)結(jié)合鄰近蛋白。

牟昀說：“實質(zhì)上，這有點像賦予了這一蛋白兩只手而非一只。抓住DNA的這只手很簡單，因為它是自然所提供的，但需要添加另一只手來緊緊抓住另一個蛋白。”

這一新蛋白質(zhì)-DNA納米線另一個獨特的屬性就是，它采用了共組裝（coassembly）——將蛋白質(zhì)元件和DNA元件添加到溶液中就會形成這一材料。盡管以往曾構(gòu)建出由DNA及后添加入的蛋白質(zhì)構(gòu)成的材料，這是第一次利用共組裝類生成雜化材料。這一屬性對于這種材料在醫(yī)學(xué)或工業(yè)中的未來使用極為重要，因為分別提供兩組元件，然后混合可隨時隨地生成納米線。

這一研究發(fā)現(xiàn)是建立在Mayo實驗室早期研究工作基礎(chǔ)上，1997年Mayo構(gòu)建出了第一個人工蛋白，尤其創(chuàng)立了計算蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域。具備構(gòu)建合成蛋白質(zhì)的能力，研究人員可以開發(fā)出具有新性能和功能的蛋白質(zhì)，例如靶向癌癥的治療蛋白。構(gòu)建出共組裝蛋白質(zhì)-DNA納米線是這一領(lǐng)域的另一個里程碑成果。

“我們早期的工作主要集中于設(shè)計可溶性的蛋白質(zhì)系統(tǒng)。這項新研究將我們的研究活動擴展到了納米級混合生物材料領(lǐng)域，”Mayo說。

牟昀說，盡管開發(fā)這種新型生物材料尚在極早期階段，這種方法具有許多有前景的應(yīng)用，有可能改變未來的研究和臨床實踐。

“下一步，我們將探索我們新材料許多的潛在應(yīng)用。可以把它納入到一些方法中將藥物傳送到細胞內(nèi)——構(gòu)建出只與一種細胞類型如癌細胞上某一生物標(biāo)志物結(jié)合的靶向療法。我們還能夠?qū)⑦@種蛋白質(zhì)——DNA納米線理念擴展為可用于基因治療應(yīng)用的蛋白質(zhì)-RNA納米線。由于這是一種全新的材料，有可能存在更多我們甚至都沒想到的應(yīng)用，”牟昀說。