Science揭示細(xì)胞癌變的推手
日期：2015-09-07 09:04:12
一個已知發(fā)揮作用將正常細(xì)胞分子內(nèi)容物輸入輸出各種胞內(nèi)區(qū)室的蛋白質(zhì)，可通過刺激一條關(guān)鍵的生長控制信號通路讓這些細(xì)胞發(fā)生癌變。
通過對PI3K/AKT信號通路（這一信號通路可促進(jìn)細(xì)胞生存、生長與增殖，在癌細(xì)胞中高度活化）進(jìn)行大規(guī)模搜索，Whitehead研究所和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員證實RAB35蛋白參與了致癌過程。這些研究結(jié)果發(fā)布在《科學(xué)》（Science）雜志上。
論文的第一作者、Whitehead研究所David Sabatini實驗室前研究生Douglas Wheeler說：“大多數(shù)腫瘤都能設(shè)法開啟這一信號通路，但在許多腫瘤和細(xì)胞系中并不總是存在可以解釋PI3K/AKT激活的突變。在這里我們調(diào)查了這一信號通路的新調(diào)控因子。發(fā)現(xiàn)野生型RAB35在the PI3K/AKT通路信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，突變的RAB35可以激活PI3K/AKT信號，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。”
Wheeler和合作者們通過RNA干擾(RNAi)篩查搜索調(diào)控這一信號通路的基因發(fā)現(xiàn)了RAB35。篩查不僅發(fā)現(xiàn)了多個已知信號通路調(diào)控因子，也指出了幾個從前沒有牽連的基因。研究人員隨后將這些新入選基因與人類癌癥中突變基因的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了比較。這樣的排序?qū)⒎秶鷱拈_始的近7,500個候選基因縮小到了26個感興趣的調(diào)控因子。
分析剩余懷疑對象報道的細(xì)胞功能指向了所謂的RAB蛋白家族，這一蛋白質(zhì)家族已知調(diào)控了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸，由此研究人員懷疑異常的運(yùn)輸是否有可能促成了癌癥發(fā)生。由于在一些人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)了RAB35的突變形式，其從這組蛋白中顯露出來。通過一系列的實驗，研究人員確認(rèn)了RAB35的作用，確立了消除這一蛋白可以抑制AKT磷酸化及PI3K信號通路活性，表明RAB35是激活PI3K/AKT信號的必要條件；人類癌癥中表達(dá)突變RAB35的細(xì)胞在體外可以激活PI3K/AKT信號通路，將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。
Wheeler認(rèn)為在人類癌癥中報道的RAB35突變相對少見，當(dāng)它們存在于腫瘤中時有可能就是真正的“驅(qū)動”突變。此外，他強(qiáng)調(diào)突變RAB35促成癌癥發(fā)生的確切方式——通過改變某些生長因子受體通過細(xì)胞膜移動到胞內(nèi)區(qū)室中，來激活一個關(guān)鍵的信號通路——特別的有趣。
Wheeler說：“這一機(jī)制是引人注目的。在這種情況下，RAB35內(nèi)化受體導(dǎo)致了該信號通路組成性激活。這表明，失調(diào)的膜運(yùn)輸有可能在癌癥發(fā)生中起重要作用。”
