EMBO J：告訴你衰老的真相

日期：2015-08-04 09:00:52

“為什么我們會老？”是一個最令人著迷的問題，但目前還沒有一個令人滿意的答案。最近，來自德國萊布尼茨分子藥理學(xué)研究所（Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie）的科學(xué)家，已經(jīng)向這個問題的答案邁近了一步。他們進(jìn)行的一項(xiàng)研究首次表明，細(xì)胞的某個區(qū)域，所謂的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在衰老過程中失去了其氧化能力。如果這個“長生丹”丟失，那么許多蛋白質(zhì)就不能正常成熟。同時(shí)，氧化損傷會在細(xì)胞的另一個區(qū)域（細(xì)胞溶質(zhì)）積累。這種相互作用以前是未知的，現(xiàn)在使我們對衰老以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ习Y或帕金森），有了一個新的理解。

每個細(xì)胞由不同的隔室組成。其中一個就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）。在這里，蛋白質(zhì)被分泌到血液中，如胰島素或免疫系統(tǒng)的抗體，在氧化環(huán)境中成熟。一種質(zhì)量控制，所謂的氧化還原平衡，可確保氧化環(huán)境的維護(hù)和二硫鍵的形成。二硫橋可形成和穩(wěn)定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，從而對分泌蛋白的正確功能（例如遷移到血液），是必不可少的。

均衡失去平衡

這項(xiàng)研究首次表明，ER在衰老過程中失去了它的氧化能力，這會改變這個隔室的還原/氧化平衡（簡稱氧化還原反應(yīng)）。這將導(dǎo)致形成二硫橋的能力下降，它們對于正確的蛋白質(zhì)折疊非常的重要。因此，許多蛋白質(zhì)不再能正確地成熟，并且變得不穩(wěn)定。

雖然，我們已經(jīng)知道，增加的蛋白質(zhì)錯誤折疊伴隨著衰老進(jìn)程的發(fā)生，但是，我們并不知道氧化還原平衡是否受到影響。同樣，我們也不清楚，ER氧化能力的損失，是否也影響到細(xì)胞另一個隔室的組分：反過來，即，是否蛋白質(zhì)還原細(xì)胞溶質(zhì)在衰老過程中變得更具氧化性，從而導(dǎo)致自由基釋放引起的已知氧化蛋白損傷。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在七月三十日的國際著名學(xué)術(shù)期刊《EMBO Journal》，本文第一作者、Janine Kirstein博士說：“到現(xiàn)在為止，在衰老過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)生了什么，還完全不清楚。我們現(xiàn)在能夠成功地回答這個問題。”同時(shí)，科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和氧化還原平衡之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。生物學(xué)家繼續(xù)解釋說：“這是全新的，有助于我們理解‘為什么分泌蛋白會變得不穩(wěn)定，并在老年期和應(yīng)激時(shí)失去功能’。這也許可以解釋‘為什么隨著年齡的增大，免疫反應(yīng)會衰退’。”

壓力和衰老的效果一樣

研究人員也證明了壓力后ER氧化環(huán)境的下降。當(dāng)他們在細(xì)胞中合成淀粉樣蛋白纖維時(shí)——可導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥、帕金森和亨廷頓病等疾病，他們啟動了相同的級聯(lián)反應(yīng)。除此之外，他們表明，是在一定的組織中合成的淀粉樣蛋白，也對同一生物另一個組織中的氧化還原平衡有負(fù)面影響。Kirstein解釋說：“蛋白質(zhì)壓力可導(dǎo)致跟衰老一樣的效果。因此，我們的研究結(jié)果不僅對于衰老研究很有趣，而且還與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如阿爾茨海默氏癥。”

在他們的實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用線蟲——一個已確立的模型系統(tǒng)，在分子水平上調(diào)查衰老過程。由于線蟲是透明的，研究人員能夠使用基于熒光的傳感器，來測量單個細(xì)胞隔室中的氧化反應(yīng)。因此，研究人員可能在活線蟲中精確地跟蹤隨年齡增長氧化還原反應(yīng)的變化。此外，研究人員在培養(yǎng)的人源細(xì)胞中，研究了蛋白質(zhì)聚集對氧化還原平衡的影響。這些數(shù)據(jù)與來自線蟲的數(shù)據(jù)是完全一致的。

利用調(diào)查結(jié)果來確定新的診斷標(biāo)志物

Kirstein強(qiáng)調(diào)說：“我們獲得了很多的見解，而且也知道，衰老要比以前認(rèn)為的復(fù)雜得多。”因此，蛋白質(zhì)折疊應(yīng)力到氧化還原平衡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)——無論是細(xì)胞內(nèi)從一個隔室到另一個隔室，還是在兩個不同的組織之間，仍然是完全不清楚的。

盡管如此，這項(xiàng)衰老研究已經(jīng)邁出了重要的一步，特別是因?yàn)椋型麕硪粋€實(shí)際的好處。氧化還原平衡可作為一個新的生物標(biāo)志物，在未來用于診斷衰老和神經(jīng)退行性過程。Janine Kirstein說：“目前，這種方法對于治療目還不太可能有用，但是開發(fā)成診斷工具確實(shí)是有可能的。”