中山大學Hepatology發表癌癥新文章

日期：2014-12-30 09:27:03

來自中山大學、南方醫科大學和美國喬治亞攝政大學的研究人員證實，在人類肝癌細胞中Vps4A通過調控外泌體（exosomal）microRNAs(miRNAs)的分泌和攝取發揮了腫瘤抑制因子作用。這項研究已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.19）接受并在線發布。

中山大學的劉培慶（Pei-qing Liu）教授、閔軍（Jun Min）教授以及喬治亞攝政大學的Gang Zhou博士是這篇論文的共同通訊作者。

miRNAs是一類長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，近年成為了癌癥生物研究領域的一個新亮點，越來越引起研究人員的關注。由于一些miRNAs在腫瘤中異常表達，miRNAs表達模式改變通常被視作為是腫瘤發生的一個重要特征。根據在特異癌癥類型中靶基因的功能，miRNAs發揮著抑癌或是致癌作用。

外泌體（exosome）是一類由多種活細胞分泌的直徑為40-100nm的小囊泡體，分布于外周血、尿液、唾液、腹水、羊水等體液中。外泌體的來源多樣，可以來自B細胞、T細胞、樹突細胞、肥大細胞、內皮細胞、成纖維細胞、間充質干細胞和腫瘤細胞等各種類型細胞，其內容物含蛋白、脂質和核酸等。外泌體在免疫監視、炎癥反應及癌癥發生發展等許多生理和病理過程中具有重要作用，尤其在細胞間交流、對靶細胞中的基因重編碼以及腫瘤的發生發展和侵襲轉移中具有重要作用。

近年，來自中外研究機構的一些研究人員發現，細胞可以選擇性地將miRNAs包裹進細胞內的微囊泡(microvesicle,MVs),尤其是外泌體中，在體內外各種病理生理刺激下這些miRNAs被分泌出來?？焖偕L的腫瘤細胞也可以高水平表達某些致癌miRNAs,并生成和釋放高水平的包含miRNAs的外泌體。

不久前，來自南京大學的張辰宇教授課題組證實，借助于微囊泡腫瘤分泌的miR-214被傳送到受體T細胞處，介導了Treg擴增，促進了小鼠體內的免疫抑制和腫瘤植入/生長。另一個來自美國MD安德森癌癥中心的研究小組證實，癌細胞通過釋放包含一些miRNAs的外泌體，可將健康鄰細胞轉變為腫瘤細胞。

在這篇新文章中，研究人員進一步證實外泌體作為中介體，參與調控了肝癌細胞中的miRNA表達譜。首先，他們檢測了肝癌細胞和肝癌細胞源性的外泌體中不同的miRNA表達譜。接下來，通過共培養實驗他們證實了，肝癌細胞源性的外泌體可以促進肝癌細胞生長、遷移和侵襲，并能夠將miRNAs運送到受體細胞處。

進一步，他們的數據證實了外泌體生物合成的一個關鍵調控因子Vps4A常常在肝癌組織中下調。肝癌組織中Vps4A減少與腫瘤的進展和轉移相關聯。體外研究揭示，Vps4A可抑制肝癌細胞生長、克隆形成、細胞遷移和侵襲。

研究人員隨后調查了Vps4A的作用，證實Vps4A參與抑制了外泌體的生物活性，并確定了它能夠削弱細胞對外泌體的反應。通過小RNA測序，他們證實Vps4A可促進外泌體分泌一些致癌miRNAs,以及細胞攝取及累積另一些腫瘤抑制miRNAs。他們鑒別出了一組Vps4A相關的miRNAs。KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ,京都基因與基因組百科全書）信號分析結果揭示，PI3K//Akt信號通路是最有可能受到這些miRNAs調控的候選信號通路。事實上，他們也證實Vps4A過表達可導致PI3K//Akt信號通路失活。