Nature子刊：自閉癥中基因型與表型的關系
日期：2014-12-30 09:26:43
患有自閉癥的人有各種各樣的癥狀，沒有兩個人具有同樣的類型和疾病嚴重程度。最近，針對數百名患者和近1000個基因進行的大型分析發現，癥狀的多樣性可以追溯到患者基因突變的差異。這項研究是由哥倫比亞大學醫學中心的研究人員進行，發表在12月22日的《Nature Neuroscience》。
自閉癥研究人員已經確定了數百個基因，當它們發生突變時，可能增加患自閉癥譜系障礙（ASD）的風險Nature兩項研究發現幾十個自閉癥基因。在ASD患者當中看到的大部分可變性，被認為起源于基本遺傳變化的多樣性，包括特定基因突變和突變的嚴重程度。
本文資深作者、哥倫比亞大學內科&外科學院系統生物學和生物信息學副教授Dennis Vitkup博士指出：“如果我們能了解不同突變如何導致ASD的不同特征，那么我們就可以利用患者的遺傳圖譜，開發精確的診斷和預后工具，甚至可能開發出個性化治療。”
為了探討基因突變和自閉癥特征之間的聯系，Vitkup博士和哥倫比亞一組研究生（Jonathan Chang、Sarah R. Gilman和Andrew H. Chiang），分析了來自Simons Simplex Collection的數百名ASD患者的臨床數據。
自閉癥患者IQ和性別差異受突變嚴重程度的影響
該研究小組發現，更具破壞性的基因突變通常會導致更嚴重的疾病預后。Vitkup博士說：“看起來似乎高IQ的自閉癥患者通常是由溫和突變引起的。”
低言語或非言語IQ通常在某些基因中發生突變，這些基因在大腦中更為活躍。高IQ的人不太可能具有完全關閉這些基因的突變。相反，只部分傷害大腦中正常基因功能的突變，似乎與高功能自閉癥病例顯著相關。
自閉癥的性別差異，也可以追溯到個體中突變的基因類型。雖然ASD在男性當中更為常見，但ASD女性更可能出現嚴重的預后。
哥倫比亞大學的研究人員發現，與男性中的突變基因相比，在女性中突變的基因，通常在大腦內具有更高的活性。在女孩中非常有破壞性的ASD突變，通常存在于某些基因中，這些基因比正常大腦中的典型基因活躍兩倍。
Vitkup博士說：“這些模式與一種想法一致，即存在保護女性的機制。通常，只有當一個突變發生在高度活躍的基因中時，我們才能在女性當中看到癥狀。考慮到男性和女性大腦中基因活性的內在差異通常大約有幾個百分點，這些結果是相當有意義的。”
自閉癥突破可破壞大腦中多種細胞類型
自閉癥患者的行為變化也可能源于受影響的腦細胞類型，哥倫比亞大學的研究人員首次確定了大腦中哪種細胞類型受自閉癥突變影響最大。
該小組通過研究小鼠大腦中許多相似細胞類型中自閉癥相關基因的正常活動，發現了這些細胞。分析表明，大腦中許多不同類型的神經元受到自閉癥基因突變的影響。
Vitkup說：“最終所有自閉癥基因突變匯聚到一個單一類型神經元或單一腦區，這個想法并不是我們在數據中看到的。相反，一個自閉癥突變通常會同時影響多個腦區。”
然而，特定的神經元似乎比其他神經元受到的影響更大。哥倫比亞大學的研究人員，在皮質和紋狀體神經元（它們形成一個控制重復動作和行為的電路，如搖擺， ASD患者中很常見）發現了強烈的影響。
Vitkup博士說：“關于參與自閉癥的神經元和電路類型，有很多假設，但是通過使用無偏見的全基因組方法，如本研究所使用的，我們可以了解哪些神經元是最重要的，并解釋我們在ASD患者觀察到的核心特征。”
了解自閉癥的下一步是確定相關電路，他說：“在過去5年當中，我們已經取得了巨大的進步，我們現在已經發現了多個受影響的基因，我們將會就這些基因在生物網絡中如何共同運作達成共識。現在，根據受影響的基因，我們正在確定受影響的細胞類型和大腦電路，并試圖將它們與個體患者的疾病預后聯系起來。”
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