中美學(xué)者解析結(jié)腸癌新致病因素

日期：2014-12-30 09:27:23

2014年12月23日，來(lái)自美國(guó)南伊利諾伊大學(xué)、清華大學(xué)深圳研究生院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)等處的研究人員，在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Clinical Cancer Research》發(fā)表一項(xiàng)最新研究成果，題為“Impaired Self-Renewal and Increased Colitis and Dysplastic Lesions in Colonic Mucosa of AKR1B8 Deficient Mice”。這項(xiàng)研究表明，AKR1B8是結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和損傷修復(fù)、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸相關(guān)癌癥發(fā)病機(jī)理中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，是這些疾病的一個(gè)新致病因素。

本文通訊作者分別為南伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院的曹德良（Deliang Cao）和湖南中醫(yī)藥大學(xué)的廖端芳（Duan Fang Liao）。曹德良博士，1996年獲香港大學(xué)腫瘤分子生物學(xué)博士學(xué)位，1997年進(jìn)入耶魯大學(xué)從事博士后研究，并于2000年起任該校臨床腫瘤系副研究員。2005年至今任職于美國(guó)南伊利諾伊州大學(xué)醫(yī)學(xué)院。從事腫瘤實(shí)驗(yàn)研究與治療十多年，近年來(lái)發(fā)表學(xué)術(shù)論文32篇，申請(qǐng)美國(guó)發(fā)明專利3項(xiàng)。廖端芳現(xiàn)任湖南中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)兼“中藥粉體與創(chuàng)新藥物”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（培育）副主任，藥學(xué)湖南省重點(diǎn)學(xué)科帶頭人。2001年畢業(yè)于中山大學(xué)藥學(xué)院獲博士學(xué)位，曾先后赴美國(guó)華盛頓大學(xué)、羅徹斯特大學(xué)和加拿大哥倫比亞大學(xué)進(jìn)修，長(zhǎng)期致力于動(dòng)脈粥狀硬化的發(fā)病機(jī)制與防治研究。在《Circ Res》、《J Biol Chem》、《J Lipid Res》、《Eur J Pharmacol》、《Mol Biotech》、《JBMB》、《Acta Pharmacol Sin》和《Atherosclerosis》等國(guó)內(nèi)、外期刊發(fā)表論文240余篇，其中被SCI收錄近100篇。

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性結(jié)腸炎癥性疾病，其特征是黏膜炎癥。當(dāng)前UC的發(fā)病機(jī)制是，在結(jié)腸黏膜中對(duì)共生細(xì)菌產(chǎn)生了不適當(dāng)?shù)膹?qiáng)大免疫反應(yīng)。這部分是由宿主遺傳缺陷或易感性驅(qū)動(dòng)的，然而卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪個(gè)基因是UC發(fā)展的必要或充分條件。

長(zhǎng)期UC與結(jié)直腸癌的發(fā)生率增加有關(guān)。與散發(fā)性大腸癌的發(fā)病機(jī)制相比，這種結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（CAC）的發(fā)病機(jī)制有一定的相似之處和差異。大腸癌——或散發(fā)或CAC，是從一種發(fā)育不良的癌前病變發(fā)展而來(lái)。在散發(fā)性大腸癌中，發(fā)育不良的前體通常是一種腺瘤性息肉——腫瘤形成的一個(gè)離散焦點(diǎn)；相反，CAC由發(fā)育不良的病變發(fā)展而來(lái)，可能是多倍體、扁平、局部性或多灶性。

就像散發(fā)性大腸癌一樣，CAC通過(guò)體細(xì)胞突變而發(fā)生，隨后是克隆擴(kuò)增。許多與散發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞缺陷，也常出現(xiàn)在CAC中。染色體不穩(wěn)定和微衛(wèi)星不穩(wěn)定的頻率在這兩者之間是相似的。然而，散發(fā)性結(jié)直腸癌的進(jìn)展，在這些改變的時(shí)間和頻率上與CAC不同。例如，腺瘤性結(jié)腸息肉病（APC）功能缺失是散發(fā)性結(jié)直腸癌進(jìn)展中的一個(gè)早期事件，但是不經(jīng)常發(fā)生，并且發(fā)生在CAC發(fā)展的后期。相反，p53功能喪失是CAC進(jìn)展中的一個(gè)重要早期步驟，但是發(fā)生在散發(fā)性大腸癌發(fā)展的后期。

CAC進(jìn)展，從沒(méi)有異型增生到低度異型增生，到高度異型增生到癌。這一過(guò)程主要是由體細(xì)胞突變（應(yīng)對(duì)慢性炎癥）驅(qū)動(dòng)的。雖然很清楚，CAC中看到的體細(xì)胞突變與慢性炎癥有關(guān)，但是尚不清楚這種慢性結(jié)腸炎癥是如何導(dǎo)致體細(xì)胞突變的。

炎癥和氧化應(yīng)激是CAC發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵因素。重載活性氧物種（ROS）可靶定許多種類的大分子，包括蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)。活性氧物種可通過(guò)與易感性氨基酸殘基相互作用，引起蛋白質(zhì)功能障礙，并通過(guò)形成8-氧-脫氧尿苷（8-oxodG）加合物，誘導(dǎo)DNA突變和斷裂。自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激也誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和生物膜損傷。脂質(zhì)過(guò)氧化物，可能是驅(qū)動(dòng)UC惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞和DNA損傷的繼發(fā)因素。脂質(zhì)過(guò)氧化物是親電的羰基化合物，是高度細(xì)胞毒性和遺傳毒性的。

通過(guò)與蛋白質(zhì)和DNA相互作用，過(guò)氧化物形成共價(jià)修飾的蛋白質(zhì)或DNA加合物，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能障礙和DNA突變及斷裂。因此，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞和DNA損傷，對(duì)于這些事件（包括上皮細(xì)胞損傷、遺傳不穩(wěn)定性和基因突變，它們可驅(qū)動(dòng)UC的嚴(yán)重程度及其向癌癥的進(jìn)展）提供了一種機(jī)理基礎(chǔ)。

阿爾多酮還原酶1B10（AKR1B10）在結(jié)腸上皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，但是在結(jié)直腸癌中表達(dá)下調(diào)。本研究旨在探討AKR1B10在UC和CAC中的致病作用。研究采用UC和CAC活組織切片（石蠟切片）和冰凍組織，來(lái)檢測(cè)AKR1B10的表達(dá)。研究人員制備了阿爾多酮還原酶1B8（人類AKR1B10的同系物）敲除小鼠（AKR1B8 -/-），來(lái)檢測(cè)其在慢性結(jié)腸炎和相關(guān)發(fā)育異常病變易感性及嚴(yán)重性中的作用。采用全基因組外顯子測(cè)序用來(lái)分析DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和腫瘤中的DNA損傷。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)90%的UC和CAC組織中，AKR1B10表達(dá)明顯減少。AKR1B8缺乏可導(dǎo)致從丁酸鹽的脂質(zhì)合成減少，以及結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖減少。DSS處理的AKR1B8 -/-小鼠表現(xiàn)出結(jié)腸上皮的受損損傷修復(fù)和更嚴(yán)重的出血、炎癥及潰瘍。這些AKR1B8 -/-小鼠具有更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和DNA損傷，并且與野生型小鼠相比，在AKR1B8 -/-小鼠中異型增生更頻繁、級(jí)別更高。研究還發(fā)現(xiàn)，明顯的腫塊只見于AKR1B8 -/-小鼠中，而不是野生型小鼠。