肝臟胰島素信號通路的重要調(diào)控因子
日期：2014-12-09 09:01:28
microRNA 是一類非編碼小RNA分子，在基因轉(zhuǎn)錄后水平通過對靶mRNA 的翻譯抑制或降解，繼而調(diào)控基因的表達(dá)。肝臟是機(jī)體十分重要的代謝器官，對于機(jī)體糖脂代謝的平衡以及能量穩(wěn)態(tài)的維持非常重要，肝臟代謝的紊亂常會導(dǎo)致多種代謝性疾病的發(fā)生，比如脂肪肝、肥胖、II型糖尿病等。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)肝臟功能的紊亂往往伴隨著microRNA的異常表達(dá)，因此深入了解和研究microRNA在肝臟能量代謝中的作用和機(jī)制，對于尋找治療代謝性疾病的有效靶點(diǎn)以及預(yù)防方法均具有重要意義。
胰島素信號通路對肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)控至關(guān)重要，胰島素信號通路是指從胰島素結(jié)合到細(xì)胞膜上的胰島素受體，繼而激活下游蛋白的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，最終產(chǎn)生各種生理效應(yīng)的一系列過程。在肝臟糖脂代謝方面，胰島素信號通路的激活一方面刺激肝臟糖酵解和脂肪酸合成，另一方面抑制糖異生和脂肪酸氧化。其中任一環(huán)節(jié)受損或失調(diào)時(shí)，就可能擾亂機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)平衡。
12月4日，Nature Communications (《自然-通訊》)在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所應(yīng)浩研究組的最新研究成果：Hepatic miR-378 targets p110αand controls glucose and lipid homeostasis by modulating hepatic insulin signaling。該研究發(fā)現(xiàn)肝臟miR-378作為胰島素信號通路的一個(gè)重要制動因子，通過影響肝臟胰島素信號通路基礎(chǔ)活性，調(diào)控葡萄糖以及脂質(zhì)代謝的動態(tài)平衡。
應(yīng)浩研究員指導(dǎo)的博士生劉威和曹鴻超等發(fā)現(xiàn)，肝臟中miR-378/378*的表達(dá)水平會隨著進(jìn)食狀態(tài)的不同而改變。當(dāng)在小鼠肝臟中過表達(dá)miR-378/378*時(shí)，小鼠呈現(xiàn)出明顯的肝臟胰島素抵抗癥狀，表現(xiàn)為小鼠高血糖以及肝臟和血清甘油三酯的減少。
這一現(xiàn)象與胰島素信號通路中一些關(guān)鍵蛋白敲除小鼠模型相似。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，miR-378/378*對胰島素信號通路的作用是由miR-378介導(dǎo)的，而且miR-378對肝臟糖脂代謝的調(diào)控作用是由p110α介導(dǎo)的。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，缺失miR-378/378*的小鼠，胰島素敏感性增強(qiáng)，表現(xiàn)為低血糖以及肝臟高甘油三酯癥狀。
這些研究結(jié)果表明：在不同營養(yǎng)狀況下，機(jī)體可通過調(diào)整肝臟miR-378的水平重設(shè)肝臟胰島素信號通路的基礎(chǔ)活性，從而有助于糖脂代謝發(fā)生適應(yīng)性改變以滿足機(jī)體所需。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在ob/ob小鼠肝臟中過表達(dá)miR-378，可以顯著減少肝臟甘油三酯含量，改善ob/ob小鼠的脂肪肝癥狀。總之，這些發(fā)現(xiàn)提高了人們對肝臟胰島素信號通路的認(rèn)識水平，對于探尋干預(yù)脂肪肝的潛在靶點(diǎn)也具有一定的理論指導(dǎo)意義。
該研究獲得了中科院、科技部以及基金委的經(jīng)費(fèi)支持。
