PNAS：熱休克蛋白介導乳腺癌耐藥性演化

日期：2014-12-10 09:00:50

從酵母到脊椎動物，高度保守的分子伴侶熱休克蛋白90（HSP90），通過促進遺傳性新性狀的演化，在分子伴侶中起著非常特殊的作用，最近研究人員發現，它既能幫助生物體成功地適應環境壓力條件，也能使雌激素受體（ER+）乳腺癌對激素療法產生耐藥性。

HSP90介導的這一耐藥性進化機制，由懷特黑德生物醫學研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科學家發表在本周的《PNAS》雜志，為HSP90抑制聯合其他干預措施來治療ER+乳腺癌及其他類型腫瘤，提供了強大的治療原理。

HSP90在生物體（從酵母到脊椎動物）有益遺傳性狀中的作用，一直都是懷特黑德研究所成員Susan Lindquist實驗室的一個重點研究領域。幾年前，她的實驗室發現，HSP90能夠使致病真菌對今天的抗真菌藥物產生耐藥性。后續的研究表明，一種HSP90抑制劑與一種常規抗真菌藥物相結合，可能有效地對抗致病真菌白色念珠菌（Candida albicans）和煙曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的耐藥菌株，這兩種細菌均能造成致命的感染，特別是免疫功能低下的患者。

基于這項工作，實驗室成員想知道，是否類似的動態可能在惡性腫瘤中作怪；特別是，ER+乳腺癌，其增長受雌激素刺激。ER+乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，通常用激素治療，阻斷雌激素受體或阻止雌激素生產。雖然最初對激素治療有反應，但是幾乎所有轉移性疾病患者的腫瘤在他們被確診的時候就已產生耐藥性。現在很明顯，HSP90能夠使腫瘤適應巨大的壓力（這種壓力歸因于剝奪激素通常提供給它們的支撐），從而有助于這種耐藥性的產生。

Lindquist 實驗室臨床腫瘤學家Luke Whitesell指出：“你拿走生長因子，在這種情況下，腫瘤細胞依賴的雌激素和HSP90，能夠使交替生長途徑成為可能。這有點像打地鼠游戲，你擊倒雌激素，會彈出另一種生長促進因子。”

在一系列實驗中，本文第一作者Whitesell及其同事發現，在ER+乳腺癌的體外和體內模型中，在抗激素藥物中添加HSP90抑制劑（即使非常低的水平，對它們自身沒有影響），足以阻止抗雌激素耐藥性的發展。具體來說，研究人員發現，HSP90抑制可增加抗激素藥物阻斷細胞周期的能力，從而阻遏腫瘤細胞的復制。

Whitesell說：“最終，我們在細胞培養物和動物中看到深刻的細胞周期阻滯，我們希望它能限制自適應突變的積累。”

Dana-Farber 癌癥研究所乳腺腫瘤中心臨床主任、哈佛醫學院助理教授Nancy Lin表示：“這些令人振奮的結果，為探究ER+乳腺癌激素療法中添加HSP90抑制劑的效果，提供了強有力的原理。”

Lin是一項臨床試驗的首席研究員，在這項試驗中，對患有復發或轉移性ER+乳腺癌的人，采用激素療法氟維司群（目前被阿斯利康制藥公司市售Faslodex）治療，或者用氟維司群聯合ganetespib（Synta Pharmaceuticals開發）治療。Lin補充說：“這項研究正在積極招募患者，我們希望在接下來的幾年會有結果。”

Whitesell指出，獨立于當前試驗的結果，HSP90在癌癥耐藥性演變中的作用，值得進一步探索。事實上，他認為，以獨特的方式施用低劑量HSP90抑制劑，能有效地阻止耐藥性的快速出現，這些耐藥性已經顯著降低了黑色素瘤、非小細胞肺癌和腦癌膠質母細胞瘤最新靶向療法的療效。