肺類器官
肺部系統(tǒng)由氣道和肺泡腔兩部分組成，組織和細(xì)胞的復(fù)雜性確保了肺的免疫防御和氣體交換功能。傳統(tǒng)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型在今天已被廣泛用于闡釋人肺發(fā)育、生理和發(fā)病機(jī)制，但這些模型都不能準(zhǔn)確再現(xiàn)人肺環(huán)境與細(xì)胞之間的相互作用。研究表明，肺類器官是目前最接近人體肺系統(tǒng)的模型，以肺類器官為代表的體外肺模型也成為研究肺發(fā)育、功能和疾病病理學(xué)的更容易獲得的工具。
1、肺類器官的應(yīng)用
肺類器官再現(xiàn)了人類氣道的特征，例如黏膜分泌、纖毛運(yùn)動(dòng)和再生。利用這種生物學(xué)相關(guān)性，肺類器官可用于研究肺損傷的修復(fù)/再生機(jī)制以及肺病的表型變化，也可用于毒性評(píng)估或藥物測(cè)試。
肺類器官結(jié)構(gòu)是中空的，內(nèi)部空腔，因此容易透光，可以用3D 生物分子和共聚焦成像方法定量分析細(xì)胞內(nèi)容物、細(xì)胞存活評(píng)估和特定標(biāo)記物的細(xì)胞分選。
由肺細(xì)胞產(chǎn)生的類器官也可用于研究早期肺癌以及識(shí)別和測(cè)試潛在的治療方法。肺癌類器官模型可以在保留親本腫瘤基因組變化的基礎(chǔ)上，模擬腫瘤復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為。因此，肺癌類器官被廣泛應(yīng)用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生物標(biāo)志物研究以及肺癌藥物篩選和療效預(yù)測(cè)等方面。近年來(lái)，肺癌類器官模型已成為腫瘤研究領(lǐng)域重要的臨床前模型。
圖1. 肺類器官的建立
2、肺類器官研究現(xiàn)狀
1993 年，Puchelle 及其同事在膠原蛋白中描述了成人氣道上皮的第一個(gè)自組織 3D 結(jié)構(gòu) [1]。 Rossant 及其同事首先描述了從人類 iPSC 中生成肺類器官的過(guò)程，其中包括使用 CFTR 突變 iPS 細(xì)胞作為模擬囊性纖維化 (CF) 的概念驗(yàn)證 [2]。Dye 等人采用改良后的方法來(lái)產(chǎn)生具有基底細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和棒狀細(xì)胞的成熟肺類器官 [3]。
2017年，Hans 和他的同事使用hiPSCs方法獲得肺類器官，這是首批與人類肺組織類似且包含分支氣道和肺泡結(jié)構(gòu)的培養(yǎng)物 [4]。研究人員用呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染了肺部類器官，導(dǎo)致小氣道阻塞和細(xì)支氣管炎，這與在人體肺部環(huán)境觀察到的情況一致。譚等人使用成人原代支氣管上皮細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的 3D 組合成功研發(fā)出氣道類器官 [5]。
2021年，美國(guó)德克薩斯大學(xué)泰勒醫(yī)學(xué)中心的Ji Honglong教授在靶向治療領(lǐng)域的知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為《Fibrinolytic niche is required for alveolar type 2 cell-mediated alveologenesis via a uPA-A6-CD44+-ENaC signal cascade》的文章。這項(xiàng)研究是國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)尿激酶uPA通過(guò)A6-CD44+-ENaC信號(hào)軸調(diào)控肺上皮干細(xì)胞再生的新機(jī)制[6]。通過(guò)肺泡類器官的體外培養(yǎng)，首次證明纖溶系統(tǒng)對(duì)ENaC的調(diào)節(jié)作用，揭示纖溶系統(tǒng)可能作為肺泡干細(xì)胞修復(fù)再生的新干預(yù)靶點(diǎn)。
類器官在 SARS-CoV-2 的研究中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，COVID-19 正在全球范圍內(nèi)升級(jí)。為了獲得與患者感染 SARS-CoV-2 后的情況非常相似的結(jié)果，研究人員將肺類器官與其他類器官混合 [7]。肺部類器官的 SARS-CoV-2 感染高度概括了現(xiàn)實(shí)世界患者的肺部感染，并顯示了不同細(xì)胞類型在受感染的肺部發(fā)揮的特殊功能。肺和其他類器官，以及多組織器官芯片平臺(tái)，可用于識(shí)別 SARS-CoV-2 感染后器官的病理過(guò)程，篩選候選藥物以及開(kāi)發(fā)和評(píng)估疫苗安全性和有效性 [8-10]。
4、肺類疾病研究靶點(diǎn)
- ACE
- ACE2
- Axin2
- BMP4
- CD24
- CD31
- CD45
- CD49f
- CD104
- CLDN4
- CFTR
- EGF
- EpCAM
- FGF2
- FGF4
- FGF7
- FGF10
- FOXJ1
- GRHL2
- Grhl2
- Gli2
- Gli3
- HPS1
- HER2
- IL-6
- IL-13
- Krt5
- Krt8
- Krt14
- KRAS
- Lgr6
- MUC5B
- Muc5AC
- Noggin
- Notch2
- Ngfr
- PDGFRα
- R-spondin1
- SHH
- Scgb1a1
- Scgb3a2
- Splunc1
- STAT3
- SOX2
- SOX9
- SFTPA
- SFTPB
- SFTPC
- TNFα
- Trp63
- telomerase (TERT)
- ZNF750
參考文獻(xiàn)：
[1] Benali R, Tournier JM, et al. (1993) Tubule formation by human surface respiratory epithelial cells cultured in a three-dimensional collagen lattice [J]. Am J Physiol 264: L183–L192.
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