白細胞介素2（IL2）：免疫系統的“雙刃劍”
日期：2025-07-16 10:26:26
1. 背景介紹
白細胞介素2（interleukin-2, IL2）是一種關鍵的免疫調節細胞因子，最初因能促進T細胞增殖而被發現，其在免疫系統平衡中發揮 “雙刃劍” 作用：既能激活效應T細胞（Teff）介導抗腫瘤、抗感染免疫，又能維持調節性T細胞（Treg）功能以抑制過度免疫反應 [1]。
早期研究顯示，高劑量IL2（HD-IL2）可通過激活細胞毒性T細胞和自然殺傷（NK）細胞發揮抗腫瘤作用，是首個被批準用于轉移性腎細胞癌（mRCC）和黑色素瘤的免疫療法 [2,3]。而低劑量IL2則因優先擴增Treg（表達高親和力IL2受體CD25），被用于自身免疫病和移植排斥的治療 [4,5]。近年來，IL2與其他免疫調節劑的聯合應用及新型制劑的開發成為研究熱點 [2,6]。
2. 研究機制
IL2的生物學功能依賴于與IL2受體（IL2R）的結合，其作用具有劑量依賴性和細胞類型特異性，具體機制如下：
2.1 IL2受體的分型與功能差異
IL2R由CD25（α鏈）、CD122（β鏈）和CD132（γ鏈）組成，不同組合形成三類受體：
- 高親和力受體（CD25+CD122+CD132）：僅表達于Treg，對 IL2的親和力最高（Kd≈10?11 M）。低劑量IL2（如 0.3-1×10? IU/m2）即可通過該受體持續激活Treg，促進其增殖、存活及功能維持（如FOXP3穩定表達 [4,5]。例如，在慢性GVHD患者中，低劑量IL2治療4周后，Treg 數量較基線增加8倍以上，且FOXP3 +細胞比例顯著升高 [4]。
- 中親和力受體（CD122+CD132）：表達于Teff、NK細胞和記憶T細胞，親和力中等（Kd≈10?? M）。高劑量IL2（如600,000-720,000 IU/kg）可優先激活該受體，通過增強細胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶）的表達，提升Teff和NK細胞的抗腫瘤/抗感染活性 [3,7]。
- 低親和力受體（CD122+CD132，無CD25）：親和力最低（Kd≈10?? M），主要在免疫激活后期發揮作用，參與免疫記憶的形成 [1]。
2.2 劑量依賴性的免疫調節效應
高劑量IL2（HD-IL2）的免疫激活作用：
- 刺激Teff增殖與分化：增強其對腫瘤細胞的識別和殺傷。在黑色素瘤研究中，HD-IL2聯合gp100疫苗使抗原特異性CD8+ T細胞數量增加，客觀緩解率（ORR）從6%提升至16% [3]。
- 激活NK細胞：可促進NK細胞分泌 IFN-γ，增強其對腫瘤細胞的抗體依賴細胞毒性（ADCC）。例如，在神經母細胞瘤模型中，IL2與抗GD2抗體聯合可顯著提高NK細胞對腫瘤細胞的殺傷活性 [8]。
低劑量IL2的免疫抑制作用：
- 選擇性擴增Treg：通過維持Treg的FOXP3表達和抑制功能，降低過度免疫反應。在HCV誘導的血管炎中，低劑量IL2使Treg占CD4+ T細胞的比例從基線的5%升至15%，同時抑制促炎因子（如 IL-17、TNF-α）的分泌 [9,10]。
- 調節免疫平衡：通過提高Treg:Tcon（常規T細胞）比值（從0.07升至0.39），抑制自身反應性T 胞的活化。在慢性GVHD患者中，該比值升高與皮膚硬化、肝功能異常等癥狀改善顯著相關 [4]。
2.3 與其他分子的協同機制
- 與疫苗聯合： 肽疫苗可激活抗原特異性T細胞，而IL2通過提供共刺激信號促進其增殖，二者協同使黑色素瘤患者的中位總生存期從11.1個月延長至17.8個月 [3]。
- 與HDAC抑制劑聯合： 可抑制Treg的免疫抑制功能（如減少IL-10 分泌），與HD-IL2聯合后，mRCC患者的ORR從20-25%提升至37%，中位PFS從4.2個月延長至13.6個月 [2]。
- 與免疫檢查點抑制劑聯合：低劑量ipilimumab（抗 CTLA-4）可解除T細胞的免疫抑制，與HD-IL2協同激活Teff，在免疫耐藥的黑色素瘤中實現18.2%的ORR，且部分患者緩解持續超過37個月 [7]。
3. 信號通路
IL2通過與不同類型的受體結合激活特異性信號通路，其效應因細胞類型和IL2劑量存在顯著差異：
3.1 JAK-STAT通路（主要調控Treg功能）
IL2與高親和力受體（CD25+CD122+CD132）結合后，招募并激活JAK1和JAK3激酶，促使STAT5磷酸化并形成二聚體進入細胞核，調控FOXP3、CD25等基因的表達，這是維持Treg存活、增殖及功能的核心通路 [8,15]。低劑量IL2可優先激活該通路，在慢性GVHD患者中，治療4周后Treg中FOXP3的表達量較基線增加2.3倍，且這一效應在持續治療中得以維持 [4]。
3.2 PI3K-Akt通路（主要調控細胞增殖與存活）
PI3K-Akt通路主要由中親和力受體（CD122+CD132）介導，IL2結合后通過Src家族激酶激活PI3K，生成PIP3并招募Akt使其磷酸化，進而抑制凋亡分子（如Bad）并激活增殖相關基因（如Cyclin D1），最終促進Teff和NK細胞的存活與增殖 [1]。在黑色素瘤治療中，高劑量IL2使Teff中磷酸化Akt水平升高1.8倍，細胞增殖指數（Ki67+）增加40%，直接增強抗腫瘤免疫應答 [3]。
3.3 MAPK通路（輔助調控免疫細胞活化）
IL2通過Ras-Raf-MEK-ERK級聯反應激活該通路，尤其在高劑量IL2處理的Teff中顯著。ERK磷酸化后進入細胞核，促進IL-2、IFN-γ等細胞因子的轉錄，增強效應T細胞的細胞毒性功能 [1]。例如，在gp100疫苗聯合IL2的治療中，Teff分泌的IFN-γ較單藥IL2組增加2.1倍，與腫瘤殺傷活性增強直接相關 [3]。
3.4 通路交叉調控
JAK-STAT與PI3K-Akt通路的平衡決定免疫應答方向：低劑量IL2優先激活JAK-STAT通路（Treg優勢），高劑量則同時激活PI3K-Akt通路（Teff優勢） [1]。此外，IL2激活的STAT5可與NF-κB通路協同，在NK細胞中上調穿孔素等細胞毒性分子的表達，進一步增強免疫效應 [8]。
4. 相關疾病
IL2的異常調控會導致免疫失衡、信號通路紊亂等，與多種疾病的發生發展密切相關：
4.1 惡性腫瘤?
4.1.1 腎細胞癌（RCC）
腫瘤微環境中IL2信號的減弱是RCC免疫逃逸的重要機制：腫瘤細胞可分泌IL-10等抑制因子，下調T細胞表面CD122的表達，導致Teff對IL2的敏感性降低，抗腫瘤免疫應答減弱 [2,11]。HD-IL2單藥治療轉移性透明細胞RCC的ORR為20-25%，中位PFS4.2個月，但完全緩解患者生存期可超5年；與entinostat聯合后ORR提升至37%，中位PFS延長至13.6個月，因entinostat可逆轉Treg的免疫抑制功能，增強IL2對Teff的激活 [2,11]。
4.1.2 黑色素瘤
部分黑色素瘤細胞通過突變或表觀修飾抑制IL2通路相關基因（如JAK3、STAT5）的表達，使Teff增殖受阻，同時腫瘤浸潤Treg高表達CD25，競爭性結合IL2，進一步削弱免疫應答 [3,7]。HD-IL2聯合gp100肽疫苗治療HLA-A0201陽性患者的ORR為16%，高于單藥HD-IL2的6%，因疫苗激活的抗原特異性T細胞更易響應IL2的增殖信號；對免疫耐藥患者，HD-IL2聯合低劑量ipilimumab和nivolumab的ORR為18.2%，因檢查點抑制劑可解除T細胞的“剎車”，與IL2協同恢復抗腫瘤活性 [3,7]。
4.1.3 神經母細胞瘤
神經母細胞瘤細胞表面高表達GD2抗原，但其微環境中IL2濃度不足，導致NK細胞的ADCC效應受限 [8]。dinutuximab聯合IL2和GM-CSF可增強NK細胞的ADCC效應，但SIOPEN試驗顯示，與單獨dinutuximab相比，添加IL2并未顯著提高3年無事件生存率（56%vs60%），且3-4級毛細血管滲漏綜合征發生率更高（11-13%vs3-6%），可能因IL2過度激活單核細胞釋放炎癥因子 [8]。
4.2 自身免疫病與移植相關疾病
4.2.1 慢性移植物抗宿主病（GVHD）
異基因造血干細胞移植后，供體來源的Teff因IL2信號亢進而攻擊宿主組織，同時Treg數量或功能缺陷（如FOXP3表達不穩定），無法有效抑制過度免疫 [4]。對糖皮質激素耐藥的患者，每日皮下注射IL2（1×10?IU/m2）8周后，52%患者達到部分緩解，因IL2優先擴增Treg，使Treg:Tcon比值從0.07升至0.39，恢復免疫平衡 [4]。
4.2.2 HCV誘導的血管炎
HCV感染可誘導B細胞產生cryoglobulin，激活補體系統和中性粒細胞，同時Treg功能受損（IL2-JAK-STAT5通路活性降低），導致自身反應性T細胞過度活化 [9,10]。10例患者接受IL2治療后，8例癥狀改善，因IL2增強Treg的FOXP3表達和抑制功能，降低炎癥基因（TNF-α、IL-6）的表達 [9,10]。
4.2.3 多發性硬化（MS）
MS患者中樞神經系統中浸潤的T細胞對IL2的敏感性異常升高，通過PI3K-Akt通路過度增殖，同時NK細胞因IL2供應不足而功能低下，無法清除自身反應性T細胞 [12]。抗CD25抗體（daclizumab）可阻斷IL2與Treg的結合，使游離IL2優先激活NK細胞，減少T細胞浸潤，臨床試驗顯示其使年復發率從0.46降至0.21 [12]。
4.3 感染性疾病
4.3.1 HIV感染
HIV可靶向破壞CD4+T細胞，導致IL2分泌減少，同時病毒蛋白（如Nef）可干擾IL2R的組裝，使剩余CD4+T細胞對IL2的應答減弱，免疫重建受阻 [13]。IL2可促進CD4+T細胞增殖，但INSIGHT-ESPRIT試驗顯示，IL2聯合抗逆轉錄病毒治療并未降低機會性感染或死亡風險；僅在基線CD4+T細胞<200/μL的亞組中，IL2治療使主要終點事件減少22%，因低水平CD4+T細胞更依賴IL2進行恢復 [13]。
5. 藥物最新研究進展
近期，IL-2藥物研發取得了多項重要進展。Nektar Therapeutics公司開發的新型IL-2類藥物Rezpegaldesleukin在治療中至重度特應性皮炎的2b期臨床試驗中取得成功，顯著降低了濕疹面積和嚴重程度指數（EASI），并顯示出良好的安全性。Teva與復星醫藥達成合作，共同開發TEV-56278，這是一種抗PD-1抗體與IL-2融合的免疫療法，旨在提高抗腫瘤活性并降低毒性。Asher Bio的IL-2候選藥物AB248也正在進行1a/1b期臨床試驗，用于治療多種晚期實體瘤，并計劃與雙特異性T細胞接合劑聯合用于小細胞肺癌。還有多款IL-2藥物處于臨床前或臨床研究階段，部分列舉如下：
| 藥物 | 作用機制 | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| NuLeusin | IL-2刺激劑 | 白細胞介素 | 骨髓增生性疾病 | 轉移性腎細胞癌 | 三生制藥公司 | 申請上市 |
| Interleukin-2 inhalation(Immunservice GmbH) | IL-2刺激劑 | 白細胞介素 | 腎細胞癌 | Immunservice GmbH | 臨床3期 |
| Saltikva | IL-2替代物 | 活菌制劑 | 胰腺癌 | 轉移性胰腺癌 | Salspera LLC | 臨床2期 |
| COYA-301 | IL-2調節劑 | 白細胞介素 | 阿爾茨海默癥 | 肌萎縮側索硬化 | 額顳癡呆 | Coya Therapeutics, Inc. | 臨床2期 |
| BNZ-1 | IL-15抑制劑 | IL-2抑制劑 | IL-9抑制劑 | 合成多肽 | 斑禿 | 全禿 | 普遍性脫發 | 皮膚T細胞淋巴瘤 | 淋巴細胞白血病 | Equillium, Inc. | National Institutes of Health | Bioniz Therapeutics, Inc. | 臨床2期 |
| PT101 | IL-2調節劑 | Fc融合蛋白 | 系統性紅斑狼瘡 | 非節段型白癜風 | 中度特應性皮炎 | 重度特應性皮炎 | 潰瘍性結腸炎 | Merck Sharp & Dohme LLC | 默沙東研發（中國）有限公司 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 臨床2期 |
| Oncoquest-L vaccine(Xeme Biopharma) | IL-2替代物 | 免疫調節劑 | 治療性疫苗 | 復發性 3a 級濾泡性淋巴瘤 | XEME Biopharma, Inc. | 臨床2期 |
| KB-707 | IL-12調節劑 | IL-2調節劑 | 細胞因子 | 晚期惡性實體瘤 | 非小細胞肺癌 | 皮膚黑色素瘤 | Krystal Biotech, Inc. | 臨床1/2期 |
| IOV-3001 | IL-2替代物 | 重組蛋白 | 局部晚期黑色素瘤 | 轉移性黑色素瘤 | 不可切除的黑色素瘤 | 葡萄膜黑色素瘤 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | 臨床1/2期 |
| 多聚乙二醇化重組人白介素-2(Mabwell Bioscience) | IL-2抑制劑 | 白細胞介素 | 晚期惡性實體瘤 | 邁威（上海）生物科技股份有限公司 | 臨床1/2期 |
| EGL-001 | CTLA4抑制劑 | IL-2抑制劑 | 細胞因子 | 抗體融合蛋白 | 局部晚期惡性實體瘤 | Egle Therapeutics SAS | 臨床1/2期 |
| Igrelimogene litadenorepvec | IL-2抑制劑 | TNF-α抑制劑 | 溶瘤病毒 | 鉑耐藥性輸卵管癌 | 鉑耐藥性卵巢癌等 | TILT Biotherapeutics Oy | 普米斯生物制藥（南通）有限公司 | 臨床1/2期 |
| IPH-6501 | CD16a調節劑 | CD20調節劑 | IL-2調節劑 | NKp46抑制劑 | NK細胞接合器 | 四特異性抗體 | CD20陽性的B細胞非霍奇金淋巴瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤等 | Innate Pharma SA | 臨床1/2期 |
| SAR-444336 | IL-2調節劑 | 白細胞介素 | 炎癥 | Sanofi | 臨床1期 |
| ASKG322 | IL-2抑制劑 | 融合蛋白 | 腫瘤 | 江蘇奧賽康藥業有限公司 | AskGene Pharma, Inc. | 臨床1期 |
| AGX-148 | IL-12替代物 | IL-2替代物 | 免疫細胞毒性 | T淋巴細胞替代物 | 腫瘤浸潤淋巴細胞 | 晚期惡性實體瘤 | 結直腸癌 | 女性生殖器官腫瘤 | 肺癌 | 黑色素瘤 | 頭頸部鱗狀細胞癌 | AgonOx LLC | SQZ Biotechnologies Co. | 臨床1期 |
| CLN-617 | IL-12替代物 | IL-2替代物 | 融合蛋白 | 晚期惡性實體瘤 | 局部晚期黑色素瘤 | 頭頸部鱗狀細胞癌 | 不可切除的黑色素瘤 | Cullinan Oncology LLC | 臨床1期 |
| VIS171 | IL-2替代物 | IL-2R調節劑 | 調控T-淋巴細胞刺激劑 | 白細胞介素 | 斑禿 | 系統性紅斑狼瘡 | 自身免疫性疾病 | Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. | Visterra, Inc. | 臨床1期 |
| BNT-153 | IL-2刺激劑 | 免疫刺激劑 | mRNA | 晚期惡性實體瘤 | BioNTech SE | 臨床1期 |
| Interleukin-2 gene therapy(St. Jude Children's Research Hospital, Inc.) | IL-2刺激劑 | 基因療法 | 神經母細胞瘤 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | 臨床1期 |
| Cord Blood-derived IL-10 CD19-CAR NK(The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine) | CD19調節劑 | IL-2調節劑 | CAR-NK | 縱隔大b細胞淋巴瘤 | 浙江大學醫學院附屬第二醫院（浙江省第二醫院） | 臨床1期 |
| VET2-L2 | CCR2 modulators | IL-2調節劑 | leptin調節劑 | 溶瘤病毒 | 肢端雀斑惡性黑色素瘤 | BRAF突變陽性黑色素瘤 | 胃食管交界處癌 | 局部晚期惡性實體瘤等 | Astellas Pharma Global Development, Inc. | Kalivir Immunotherapeutics, Inc. | Astellas Pharma, Inc. | 臨床1期 |
| IMD-101 | IL-2抑制劑 | 生物藥 | 膀胱癌 | 腎腫瘤 | 黑色素瘤 | 間皮瘤 | 非小細胞肺癌 | 實體瘤 | 晚期惡性實體瘤 | 上海親合力生物醫藥科技股份有限公司 | Catalysis Therapeutics Pty Ltd | 上海英脈德醫療科技有限公司 | 臨床1期 |
| WTX-124 | IL-2替代物 | 細胞因子 | 晚期惡性實體瘤 | 皮膚黑色素瘤 | 轉移性實體瘤 | Werewolf Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| TEV-56278 | IL-2調節劑 | PD-1抑制劑 | 抗體融合蛋白 | 局部晚期惡性實體瘤 | 轉移性實體瘤 | 腫瘤 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | 臨床1期 |
| RS-2102 | IL-2替代物 | 蛋白類藥物 | 特應性皮炎 | 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| PM-1016 | IL-2抑制劑 | 細胞死亡刺激劑 | 基因療法 | 肝細胞癌 | TILT Biotherapeutics Oy | 臨床申請批準 |
| NCB-003 | IL-2替代物 | 重組蛋白 | 晚期惡性實體瘤 | 浙江新碼生物醫藥有限公司 | 臨床申請批準 |
| CUG-288 | IL-2替代物 | T淋巴細胞刺激劑 | 融合蛋白 | 實體瘤 | Cugene, Inc. | 臨床申請 |
*數據來源于Patsnap
通過優化IL-2的靶向性和劑量，研究人員正在努力克服傳統IL-2療法的副作用，同時探索其在更多疾病中的應用潛力。
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● IL-2重組蛋白
Recombinant Human Interleukin-2 (IL2) (Active); CSB-MP011629HU
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● IL-2抗體
IL2 Antibody; CSB-PA011629LA01HU
Immunohistochemistry of paraffin-embedded human colon cancer using CSB-PA011629LA01HU at dilution of 1:100
● IL-2 ELISA試劑盒
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