MSTN：肌肉疾病靶向治療的關鍵靶點

日期：2025-05-21 11:15:11

近期，KerosTherapeutics,Inc公布了KER-065針對杜氏肌營養不良癥患者的積極1期臨床試驗結果，首次驗證了其在神經肌肉疾病患者中的安全性。KER-065是一種靶向ActivinA、MSTN（肌肉生長抑制素）和TGF-β信號通路的重組蛋白類藥物，通過抑制這些靶點發揮治療作用。其適應癥覆蓋神經系統疾病、內分泌與代謝疾病、遺傳病與畸形（如杜氏肌營養不良癥）及皮膚/肌肉骨骼疾病等，有望突破傳統單靶點藥物在肌肉萎縮性疾病中的療效限制。為更好地理解KER-065的潛在機制，深入探究MSTN的生物學背景及其在疾病中的作用至關重要。

1. MSTN的背景介紹

1. MSTN的背景介紹

肌肉生長抑制素（Myostatin, MSTN），又稱生長分化因子8（GDF-8），是轉化生長因子β（TGF-β）超家族的關鍵成員，對骨骼肌生長起負調控作用。早在比利時藍牛和皮埃蒙特牛中，就因MSTN基因突變出現肌肉肥大現象 ^[1,4,11]，且人類中MSTN功能缺失突變也與先天性肌肉過度增生相關 ^[7]，凸顯其在肌肉發育調控中的關鍵地位。除肌肉領域外，MSTN還深度參與骨骼代謝、脂肪沉積以及胰腺等多器官的生理與病理進程。

MSTN基因在物種間高度保守，其編碼前體蛋白經蛋白酶切割后釋放活性結構域，并與激活素Ⅱ型受體（ACVR2A/ACVR2B）結合以傳遞信號 ^[2,7]。在畜禽育種實踐中，MSTN編輯技術已被廣泛用于培育高瘦肉率品種，如敲除MSTN的綿羊、豬和雞均展現出顯著的肌肉增長態勢 ^[6,12,14]。

2. MSTN作用機制與信號通路

2.1 核心信號通路

MSTN主要通過經典TGF-β信號通路抑制肌肉生長，其活性形式與ACVR2型受體結合后，招募激活素受體樣激酶（ALK4/5/7），進而磷酸化Smad2/3蛋白，最終抑制成肌細胞增殖與分化 ^[2,7]。此外，MSTN還能借助非Smad通路，包括ERK1/2、p38MAPK等 ^[7,12]，對肌肉代謝進行精準調控。例如，在C2C12肌細胞內，MSTN通過抑制AKT信號通路阻斷肌管肥大進程，而MSTN敲除操作則會激活AKT，促進肌肉生長 ^[7]；在牛成肌細胞中，MSTN突變致使Smad2/3磷酸化水平下降，同時上調BMP信號通路，推動成骨分化 ^[13]。

2.2 組織特異性調控

肌肉發育： 在骨骼肌中呈現高表達狀態，對衛星細胞活化和肌纖維肥大發揮抑制作用。研究顯示，敲除MSTN的小鼠和綿羊肌纖維數量及直徑均顯著增長 ^[6,12]。
骨骼與脂肪： 同源蛋白GDF11能激活BMP信號促進成骨，然而MSTN自身卻通過抑制成骨細胞分化以及促進破骨細胞生成，引發骨量減少 ^[7]。在脂肪代謝方面，MSTN抑制脂肪細胞分化，其突變與畜禽脂肪沉積量降低存在關聯 ^[13]。
胰腺病理：MSTN基因突變的犢牛會發生胰腺腺泡細胞壞死以及炎癥細胞浸潤，從而引發致死性胰腺炎，為MSTN參與胰腺穩態調控提供了有力證據 ^[1]。

3. MSTN相關疾病

3.1 肌肉萎縮與肌病

MSTN 過度表達與杜氏肌營養不良（DMD）、衰老相關肌少癥等肌肉萎縮疾病密切相關。阻斷MSTN信號可改善小鼠模型的肌肉功能 ^[3,7]。臨床試驗中，抗MSTN抗體在DMD患者中顯示肌肉體積增加，但功能改善有限 ^[3]。

3.2 代謝性疾病

MSTN 抑制胰島素信號，其血清水平與肥胖、2 型糖尿病呈正相關。在豬模型中，MSTN編輯減少脂肪沉積，改善葡萄糖代謝 ^[13,14]。

3.3 骨骼疾病

MSTN通過抑制成骨細胞活性和促進破骨細胞生成參與骨質疏松。敲除MSTN的綿羊表現出骨密度增加，而抑制GDF11（與MSTN共享受體）則導致骨強度下降 ^[7]。

4. MSTN藥物研究進展

近期MSTN藥物研發取得了一定進展，抗體類藥物如Apitegromab、Emugrobart、Trevogrumab等都處于不同階段的臨床試驗中，它們通過不同的機制抑制MSTN的活性，以治療多種疾病如脊髓性肌萎縮癥、肥胖、面肩肱型肌營養不良癥等。小分子抑制劑及其他類型藥物方面也有多條管線在研，已進入臨床階段的整理如下表：

藥物	藥物類型	在研適應癥（疾病名）	在研機構	最高研發階段
Apitegromab	單克隆抗體	脊髓性肌萎縮 \| 萎縮 \| 青少年脊髓性肌萎縮癥 \| II型脊髓性肌萎縮 \| 肥胖 \| 肌肉生長抑制素相關的肌肉肥大	Scholar Rock, Inc.	申請上市
他特西普α	Fc融合蛋白	脊髓性肌萎縮 \| 肥胖	Biohaven Pharmaceuticals, Inc. \| Biohaven Ltd.	臨床3期
Emugrobart	單克隆抗體	脊髓性肌萎縮 \| 面肩肱型肌營養不良 \| 肥胖 \| 神經肌肉疾病	Hoffmann-La Roche, Inc. \| Genentech, Inc. \| Roche Holding AG	臨床2/3期
AAV1-FS344	腺相關病毒基因治療	杜氏肌營養不良癥 \| 包涵體肌炎	Milo Biotechnology LLC \| Nationwide Children's Hospital	臨床2期
Trevogrumab	單克隆抗體	肥胖	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	臨床2期
EL-22	益生菌	肥胖	MOA Life Plus Co., Ltd.	臨床1期
KER-065	重組蛋白	神經肌肉疾病 \| 肥胖 \| 杜氏肌營養不良癥	Keros Therapeutics, Inc.	臨床1期

5. MSTN相關產品

盡管MSTN抑制劑在動物模型中效果顯著，其臨床轉化依然面臨挑戰，如脫靶效應、遞送效率、安全性等。華美生物提供MSTN相關重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒，旨在幫助科研工作者進行MSTN作用機制與臨床轉化方向的研究，以推動MSTN靶向療法在肌肉疾病和畜禽育種中的應用。

● 重組蛋白

Recombinant Human Growth/differentiation factor 8 (MSTN) (Active); CSB-MP015057HU(A4)

● 抗體

MSTN Antibody; CSB-PA11869A0Rb

● ELISA試劑盒

Human Myostatin,MSTN ELISA Kit

CSB-E11300h

參考文獻：

[1] Yang, M., Wei, Z., Zhou, X., et al. (2020). A Fatal Case of MSTN Mutation Calf Pancreatitis. Preprints.

[2] Maeta, K., Farea, M., Nishio, H., & Matsuo, M. (2023). A novel splice variant of the human MSTN gene encodes a myostatin-specific myostatin inhibitor. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 14, 2289-2300.

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