【25期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2024-12-27 13:37:00
靶點(diǎn)：RIPK1
應(yīng)用：增強(qiáng)抗癌療法
來源：A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death. Immunity, 2024 May 15.
RIPK1是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)蛋白，它幫助控制細(xì)胞生死和炎癥反應(yīng)。癌癥細(xì)胞利用RIPK1來避免死亡和免疫系統(tǒng)的攻擊。英國(guó)癌癥研究所的Pascal Meier和Tencho Tenev團(tuán)隊(duì)我們開發(fā)了一種小分子蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，該嵌合體能選擇性地降解人和小鼠的RIPK1。PROTAC介導(dǎo)的RIPK1降解擾亂了TNFR1和TLR3/4信號(hào)中心，增強(qiáng)了NF-κB、MAPK和IFN信號(hào)的輸出。此外，RIPK1的降解同時(shí)促進(jìn)了RIPK3的激活和誘導(dǎo)壞死性凋亡。這促進(jìn)了ICD、抗腫瘤免疫和持久的治療反應(yīng)。因此，通過PROTAC靶向RIPK1成為克服放療或免疫療法抗性并增強(qiáng)抗癌療法的有希望的方法。
靶點(diǎn)：STING
應(yīng)用：治療銀屑病
來源：Targeting STING in dendritic cells alleviates psoriatic inflammation by suppressing IL-17A production. Cell Mol Immunol, 2024 May 28 .
銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，李欣教授和朱博研究員團(tuán)隊(duì)在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發(fā)表的研究揭示了樹突狀細(xì)胞中cGAS-STING信號(hào)通路在銀屑病發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損中的cGAS-STING信號(hào)及其下游基因表達(dá)上調(diào)，特異性敲除樹突狀細(xì)胞中的Sting基因可減輕銀屑病癥狀，減少炎癥因子產(chǎn)生。此外，STING抑制劑C-176在小鼠銀屑病模型中顯示出治療潛力，能夠緩解炎癥和降低病變皮膚中的免疫細(xì)胞群。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向STING可能是治療銀屑病的有效新策略。
靶點(diǎn)：USP3
應(yīng)用：骨肉瘤治療
來源：USP3 promotes osteosarcoma progression via deubiquitinating EPHA2 and activating the PI3K/AKT signaling pathway. Cell Death Dis, 2024 May 26.
靶點(diǎn)：SLFN11
應(yīng)用：單鏈DNA核酸藥物治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)
來源：Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA. Sci Immunol, 2024 Jun 14.
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的劉德培團(tuán)隊(duì)在《Science Immunology》上發(fā)表的研究揭示了Schlafen-11（SLFN11）是細(xì)胞內(nèi)單鏈DNA的模式識(shí)別受體，能觸發(fā)天然免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，含有CGT核心基序的單鏈DNA能激活細(xì)胞因子表達(dá)和細(xì)胞死亡，而SLFN11通過其C端結(jié)構(gòu)域與這種單鏈DNA結(jié)合，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿中，并通過N端的核糖核酸酶結(jié)構(gòu)域切割2型tRNA，激活免疫反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，SLFN11是導(dǎo)致與腺相關(guān)病毒2（AAV2）感染相關(guān)的不明原因兒童肝炎的關(guān)鍵因素，且SLFN11/9是單鏈DNA核酸藥物治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究不僅填補(bǔ)了單鏈DNA識(shí)別領(lǐng)域的空白，還為相關(guān)免疫疾病和腫瘤治療提供了新的視角和靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)：FLT3L
應(yīng)用：造血相關(guān)遺傳缺陷疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice. Cell, 2024 May 23.
靶點(diǎn)：TRABD
應(yīng)用：治療神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：TRABD modulates mitochondrial homeostasis and tissue integrity. Cell Rep, 2024 Jun 05..
高 TRABD 表達(dá)與阿爾茨海默浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院佟超教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了阿爾茲海默癥（AD）相關(guān)分子TRABD在調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)和組織穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，TRABD蛋白定位于線粒體，通過其結(jié)構(gòu)域促進(jìn)線粒體外膜的接觸和融合，與MFN2、MIGA2和PLD6等分子形成復(fù)合物，共同影響線粒體功能。在果蠅模型中，TRABD的功能異常導(dǎo)致肌肉和視神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害，暗示了TRABD誘導(dǎo)的線粒體動(dòng)態(tài)失衡可能是AD的潛在發(fā)病機(jī)制。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)AD分子機(jī)制的理解，也為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新策略提供了可能的靶點(diǎn)。
[1] A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death. Immunity, 2024 May 15. 10.1016/j.immuni.2024.04.025.
[2] Targeting STING in dendritic cells alleviates psoriatic inflammation by suppressing IL-17A production. Cell Mol Immunol, 2024 May 28 .10.1038/s41423-024-01160-y.
[3] USP3 promotes osteosarcoma progression via deubiquitinating EPHA2 and activating the PI3K/AKT signaling pathway. Cell Death Dis, 2024 May 26. 10.1038/s41419-024-06624-7.
[4] Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA. Sci Immunol, 2024 Jun 14. 10.1126/sciimmunol.adj5465.
[5] FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice. Cell, 2024 May 23. 10.1016/j.cell.2024.04.009.
[6] TRABD modulates mitochondrial homeostasis and tissue integrity. Cell Rep, 2024 Jun 05. 10.1016/j.celrep.2024.114304.
應(yīng)用：增強(qiáng)抗癌療法
來源：A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death. Immunity, 2024 May 15.
（圖源：10.1016/j.immuni.2024.04.025.[1]）
RIPK1是一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)蛋白，它幫助控制細(xì)胞生死和炎癥反應(yīng)。癌癥細(xì)胞利用RIPK1來避免死亡和免疫系統(tǒng)的攻擊。英國(guó)癌癥研究所的Pascal Meier和Tencho Tenev團(tuán)隊(duì)我們開發(fā)了一種小分子蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，該嵌合體能選擇性地降解人和小鼠的RIPK1。PROTAC介導(dǎo)的RIPK1降解擾亂了TNFR1和TLR3/4信號(hào)中心，增強(qiáng)了NF-κB、MAPK和IFN信號(hào)的輸出。此外，RIPK1的降解同時(shí)促進(jìn)了RIPK3的激活和誘導(dǎo)壞死性凋亡。這促進(jìn)了ICD、抗腫瘤免疫和持久的治療反應(yīng)。因此，通過PROTAC靶向RIPK1成為克服放療或免疫療法抗性并增強(qiáng)抗癌療法的有希望的方法。
靶點(diǎn)：STING
應(yīng)用：治療銀屑病
來源：Targeting STING in dendritic cells alleviates psoriatic inflammation by suppressing IL-17A production. Cell Mol Immunol, 2024 May 28 .
靶點(diǎn)：USP3
應(yīng)用：骨肉瘤治療
來源：USP3 promotes osteosarcoma progression via deubiquitinating EPHA2 and activating the PI3K/AKT signaling pathway. Cell Death Dis, 2024 May 26.
(圖：USP3的下調(diào)抑制了體內(nèi)骨肉瘤的生長(zhǎng)和侵襲[3])
泛素特異性蛋白酶3（USP3）在多種腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。然而，USP3 在骨肉瘤 (OS) 中的作用仍知之甚少。一項(xiàng)發(fā)表在《Cell Death and Disease》上的研究揭示了USP3（一種去泛素化酶）在骨肉瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，USP3在骨肉瘤組織中的表達(dá)水平顯著高于正常組織，并且與患者的不良預(yù)后相關(guān)。USP3通過去泛素化EPHA2蛋白，穩(wěn)定其不被降解，進(jìn)而激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，USP3的過表達(dá)還增強(qiáng)了骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性。這項(xiàng)研究指出，USP3/EPHA2軸可能成為骨肉瘤治療的新靶點(diǎn)，為未來的臨床治療策略提供了新的方向。靶點(diǎn)：SLFN11
應(yīng)用：單鏈DNA核酸藥物治療腫瘤的潛在靶點(diǎn)
來源：Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA. Sci Immunol, 2024 Jun 14.
靶點(diǎn)：FLT3L
應(yīng)用：造血相關(guān)遺傳缺陷疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice. Cell, 2024 May 23.
(圖源：10.1016/j.cell.2024.04.009[5])
FMS 相關(guān)酪氨酸激酶 3 配體 (FLT3L) 由 FLT3LG 編碼，是一種造血因子，對(duì)小鼠自然殺傷 (NK) 細(xì)胞、B 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 (DC) 的發(fā)育至關(guān)重要。一項(xiàng)發(fā)表在《Cell》雜志上的研究揭示了FLT3L在人類和小鼠造血過程中的關(guān)鍵作用。研究對(duì)象是三個(gè)攜帶FLT3L功能缺失突變的兄弟姐妹，他們自出生以來就反復(fù)遭受病毒、細(xì)菌和真菌感染，并伴有慢性腹瀉和生長(zhǎng)問題。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3L對(duì)于B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，但在人類中，它對(duì)單核細(xì)胞的發(fā)育也是必須的，這與小鼠不同。患者的血液分析顯示B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，而NK細(xì)胞受影響較小。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)FLT3L在人類造血中作用的理解，還可能有助于開發(fā)針對(duì)相關(guān)遺傳缺陷的疾病的治療方法。靶點(diǎn)：TRABD
應(yīng)用：治療神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：TRABD modulates mitochondrial homeostasis and tissue integrity. Cell Rep, 2024 Jun 05..
(圖源：10.1016/j.celrep.2024.114304[6])
高 TRABD 表達(dá)與阿爾茨海默浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院佟超教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了阿爾茲海默癥（AD）相關(guān)分子TRABD在調(diào)控線粒體動(dòng)態(tài)和組織穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，TRABD蛋白定位于線粒體，通過其結(jié)構(gòu)域促進(jìn)線粒體外膜的接觸和融合，與MFN2、MIGA2和PLD6等分子形成復(fù)合物，共同影響線粒體功能。在果蠅模型中，TRABD的功能異常導(dǎo)致肌肉和視神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害，暗示了TRABD誘導(dǎo)的線粒體動(dòng)態(tài)失衡可能是AD的潛在發(fā)病機(jī)制。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)AD分子機(jī)制的理解，也為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新策略提供了可能的靶點(diǎn)。
[1] A RIPK1-specific PROTAC degrader achieves potent antitumor activity by enhancing immunogenic cell death. Immunity, 2024 May 15. 10.1016/j.immuni.2024.04.025.
[2] Targeting STING in dendritic cells alleviates psoriatic inflammation by suppressing IL-17A production. Cell Mol Immunol, 2024 May 28 .10.1038/s41423-024-01160-y.
[3] USP3 promotes osteosarcoma progression via deubiquitinating EPHA2 and activating the PI3K/AKT signaling pathway. Cell Death Dis, 2024 May 26. 10.1038/s41419-024-06624-7.
[4] Schlafen 11 triggers innate immune responses through its ribonuclease activity upon detection of single-stranded DNA. Sci Immunol, 2024 Jun 14. 10.1126/sciimmunol.adj5465.
[5] FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice. Cell, 2024 May 23. 10.1016/j.cell.2024.04.009.
[6] TRABD modulates mitochondrial homeostasis and tissue integrity. Cell Rep, 2024 Jun 05. 10.1016/j.celrep.2024.114304.
