Cell重磅：猴痘mRNA-LNP疫苗更加有效

日期：2024-09-10 17:14:59

2024年9月4日，美國陸軍傳染病醫學研究所和Moderna公司的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates 的研究論文。

本研究在非人靈長類動物模型中對比了mRNA疫苗（mRNA-1769）和當前標準護理疫苗——改良安卡拉痘苗（MVA）在預防猴痘（mpox）方面的效果。結果顯示，mRNA-1769疫苗相較于MVA疫苗，能導致更少的病變和病毒復制。此外，mRNA-1769疫苗還能誘導更強的中和抗體和功能性抗體，從而增強了病毒控制和疾病減輕。該研究為對抗正痘病毒（包括猴痘和小兒麻痹癥）提供了廣泛的免疫保護。

一、研究思路：

  • 建立非人靈長類動物模型： 使用致命性猴痘病毒Zaire 1979株對食蟹猴進行靜脈注射，模擬人類猴痘病毒感染和病理過程。
  • 接種疫苗：將動物隨機分為三組，分別接種mRNA-1769疫苗、MVA疫苗或生理鹽水作為對照組。
  • 觀察保護效果：比較各組動物的生存率、病變數量、病變持續時間和病毒載量等指標，評估疫苗的保護效果。
  • 分析免疫機制：通過抗體結合實驗、中和實驗和系統血清學方法，分析疫苗誘導的抗體結合、中和和Fc功能等免疫機制，并探討其與病毒控制和病變控制的相關性。

二、研究方法和結果

1、基于 mRNA 和 MVA 的疫苗在致死性 NHP mpox 病毒感染模型中的功效
mRNA-1769是一種mRNA-LNP疫苗，表達四種優化的猴痘病毒表面蛋白(A29, A35, B6, M1)。MVA是一種減毒的安卡拉痘苗。作者將18只食蟹猴被隨機分為3組，每組6只。一組接種mRNA-1769，一組接種MVA，一組作為對照組接種生理鹽水。疫苗接種采用肌肉注射，并在4周后進行加強免疫。在疫苗接種后8周，所有動物都通過靜脈注射感染了致命性的猴痘病毒Zaire 1979株。研究人員觀察了動物的生存率、體重變化、病變數量、病變持續時間和病毒載量等指標。
結果顯示：mRNA-1769和MVA疫苗都能完全保護動物免受致命性猴痘病毒感染，但mRNA-1769疫苗在減輕病變數量、病變持續時間和病毒載量等方面表現出更優的保護效果。

圖1：RNA vaccination induces superior protection from lethal MPXV challenge in an NHP model^[1]

2、不同疫苗模式之間不同的結合和中和抗體反應
作者使用多孔板包被VACV、MPXV或VARV的重組蛋白，檢測動物血清中針對這些蛋白的IgG結合抗體滴度；使用PRNT方法，檢測動物血清中針對MPXV Z79、MPXV USA 2003和VACV WR株的中和抗體滴度；使用Luminex技術，檢測動物血清中針對VACV、MPXV和VARV抗原的IgG亞類和Fc受體結合活性。
結果顯示：mRNA-1769疫苗接種誘導了比MVA疫苗接種更強的抗體結合和中和活性，這表明mRNA-1769疫苗能更有效地激活體液免疫反應。mRNA-1769疫苗接種還誘導了廣泛的異源中和活性，包括對VACV、兔痘病毒、駱駝痘病毒和牛痘病毒等正痘病毒的中和活性。

圖2：Immunization with MPXV antigen-encoding mRNA-LNP vaccine drives a robust and broad humoral response^[1]

3、不同疫苗模式的抗體 Fc 效應譜各不相同
作者使用Luminex技術檢測了NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動物血清中針對猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的Fc效應功能。包括抗體依賴性補體沉積(ADCD)試驗、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和嗜中性粒細胞吞噬作用(ADNP)試驗、抗體依賴性自然殺傷細胞激活(ADNK)試驗，以及IgG亞類和Fc受體結合活性等。
結果表明：mRNA-1769疫苗接種誘導了比MVA疫苗接種更強的Fc效應功能，這些Fc效應功能在病毒控制和病變控制中發揮關鍵作用。

圖3：Fc-functional antibody activities are driven by mRNA immunization and reflected in systems serology assessment^[1]

4、抗體與抗病毒控制和病變預防的相關軌跡
作者通過使用LASSO回歸和PLSR分析，確定與病毒載量和病變數量相關的抗體特征，展示了在NHP模型中，mRNA-1769和MVA疫苗接種后，動物血清中針對猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒的抗體與病毒載量和病變數量的關聯性。

圖4：Neutralization,antibody titers,and functional antibody activities are associated with lower viral loads and lower number of lesions ^[1]

三、研究結論及未來展望

這項研究表明mRNA-1769疫苗在非人靈長類動物模型中表現出對致命性猴痘病毒感染的保護效果，并具有多種優勢。mRNA-1769疫苗有潛力成為未來應對猴痘病毒和其他正痘病毒威脅的重要工具。

據悉，Moderna公司的mRNA-1769疫苗目前正在1/2期臨床試驗（NCT05995275）中進行評估，以確定一系列劑量mRNA-1769疫苗在人類中的安全性、耐受性和免疫反應。讓我們一起關注后續進展。

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參考文獻：
[1] Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates. Mucker et al.,2024,Cell 187,1-14.

免責聲明：本文僅作信息交流用，文中觀點不代表華美生物立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。