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前沿靶點(diǎn)速遞:每周醫(yī)學(xué)研究精選(十一)

日期:2024-09-04 09:28:18

靶點(diǎn):PRMT6、STAT1、ACSL1
應(yīng)用:糖尿病研究
來源:The PRMT6/STAT1/ACSL1 axis promotes ferroptosis in diabetic nephropathy. Cell Death & Differentiation (2024).
 
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(圖源:DOI: 10.1038/s41418-024-01357-8 [1])
 
    朱敏敏教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death Differentiation》雜志上發(fā)表的研究表明,PRMT6/STAT1/ACSL1功能軸在糖尿病腎病(DN)的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建糖尿病腎病小鼠模型,發(fā)現(xiàn)PRMT6表達(dá)的下降與腎功能損傷的加劇密切相關(guān)。深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),PRMT6能夠通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控ACSL1,進(jìn)而參與鐵死亡過程,影響糖尿病腎病的發(fā)展。此外,PRMT6與轉(zhuǎn)錄因子STAT1形成復(fù)合體,共同調(diào)控ACSL1的轉(zhuǎn)錄,這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病腎病的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。該研究不僅為理解糖尿病腎病的分子機(jī)制提供了重要線索,也為未來的臨床治療策略開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
 
 
靶點(diǎn):NEU4
應(yīng)用:慢性腎病研究
來源:Targeting Neuraminidase 4 Attenuates Kidney Fibrosis in Mice. Advanced Science (2024).


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(圖源:腎纖維化關(guān)鍵因子NEU4及其抑制劑調(diào)控過程 [2])
 
    南京中醫(yī)藥大學(xué)劉鄂湖和陳乾乾課題組聯(lián)合中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科張磊課題組,在《Advanced Science》上發(fā)表了關(guān)于腎纖維化治療的新研究。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶4(NEU4)是促進(jìn)腎纖維化的關(guān)鍵因子,并從柑橘屬植物中篩選出3,5,6,7,8,3',4'-七甲氧基黃酮作為NEU4的新型抑制劑,證實(shí)其具有腎臟保護(hù)作用。研究揭示了NEU4在腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá),并在人類和小鼠的纖維化腎臟組織中顯著升高。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn),研究人員證實(shí)NEU4通過其254-388氨基酸區(qū)域與Yap蛋白的231-263氨基酸區(qū)域相互作用,促使Yap轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,上調(diào)Yap靶基因的表達(dá),從而促進(jìn)腎纖維化。此項(xiàng)研究不僅闡明了NEU4在腎纖維化中的作用機(jī)制,還為開發(fā)治療慢性腎病的新策略提供了潛在的分子靶點(diǎn)和藥物候選。


靶點(diǎn):GSDME
應(yīng)用:腫瘤免疫治療
來源:Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation. Nature Immunology (2024).


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(圖源:小鼠模型收集極早期及晚期腫瘤進(jìn)行全面的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序 (scRNA-seq) [3])
 
    北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張瑩課題組與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的合作研究在《Nature Immunology》上發(fā)表,揭示了早期腫瘤如何通過基因編輯來抑制先天和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型,通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(scRNA-seq)技術(shù),觀察到早期腫瘤對(duì)關(guān)鍵免疫途徑的優(yōu)先沉默,特別是對(duì)Gsdme和Ripk3等基因的影響,這些基因在調(diào)控細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)中起著重要作用。通過使用DNA甲基化抑制劑地西他濱(DAC),研究顯示可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫編輯過程,激活包括GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡和RIPK3介導(dǎo)的壞死性凋亡在內(nèi)的炎性細(xì)胞死亡途徑,從而增強(qiáng)腫瘤的免疫原性并促進(jìn)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的理解,也為開發(fā)新的免疫治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)和方法。
 

靶點(diǎn):DYRK1A
應(yīng)用:阿爾茨海默病(AD)治療研究
來源:Discovery of ZJCK-6-46: A Potent, Selective, and Orally Available Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Journal of Medicinal Chemistry (2024).
 
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(圖源:DYRKs和CLKs家族IC50值得測(cè)定 [4])
 
    沈陽(yáng)藥科大學(xué)趙慶春課題組在《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表的研究中,成功開發(fā)了一種新型的DYRK1A抑制劑ZJCK-6-46,為阿爾茨海默病(AD)治療提供了新的可能性。DYRK1A作為一種關(guān)鍵的絲氨酸/蘇氨酸激酶,對(duì)Tau蛋白的病理性磷酸化具有調(diào)控作用,是治療AD的潛在靶點(diǎn)。然而,先前研究中的DYRK1A抑制劑存在藥代動(dòng)力學(xué)性能不佳和選擇性不足的問題。趙慶春團(tuán)隊(duì)通過理性設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,合成了一系列新型抑制劑,并篩選出了具有高選擇性和強(qiáng)效性的化合物ZJCK-6-46。該化合物在體外顯示出對(duì)DYRK1A的高抑制活性,并且在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中能有效穿過血腦屏障,降低Tau蛋白的磷酸化水平。此外,ZJCK-6-46在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出改善認(rèn)知功能的潛力,同時(shí)具有較低的毒性風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為未來AD治療藥物的開發(fā)提供了重要的先導(dǎo)化合物,并為深入理解DYRK1A在AD中的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。


靶點(diǎn):CAV1、ROCK1
應(yīng)用:胃癌研究
來源:Hypoxia-induced LAMB2-enriched extracellular vesicles promote peritoneal metastasis in gastric cancer via the ROCK1-CAV1-Rab11 axis. Oncogene (2024).
 
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(圖源:胃癌低氧微環(huán)境中ROCK1通路持續(xù)性激活 [5])
 
    中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的劉云鵬和車曉芳教授團(tuán)隊(duì)在《Oncogene》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究,揭示了低氧微環(huán)境下胃癌細(xì)胞分泌富含CAV1和LAMB2的細(xì)胞外囊泡(EV)促進(jìn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)利用低氧耐性胃癌細(xì)胞系模擬慢性低氧狀態(tài)的胃癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)在這種狀態(tài)下,胃癌細(xì)胞分泌的EV數(shù)量增多,且這些EV能夠顯著增強(qiáng)常氧胃癌細(xì)胞的遷移、侵襲及定植能力。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,ROCK1介導(dǎo)的Y14位點(diǎn)磷酸化型CAV1通過活化Rab11促進(jìn)LAMB2分選入EV,進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的腹膜轉(zhuǎn)移。此外,研究還發(fā)現(xiàn)血漿EV-CAV1和EV-LAMB2有望成為預(yù)測(cè)胃癌患者腹膜轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究不僅為理解胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供了新的視角,也為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。


靶點(diǎn):MICL
應(yīng)用:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和嚴(yán)重COVID-19等炎癥性疾病
來源:Recognition and control of neutrophil extracellular trap formation by MICL. Nature (2024).


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(圖源:MICL是控制中性粒細(xì)胞反應(yīng)所必需的 [6])
 
    《Nature》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中,來自阿伯丁大學(xué)和埃克塞特大學(xué)的科學(xué)家們揭示了免疫細(xì)胞如何通過一種名為MICL的受體來感知周圍環(huán)境,并在預(yù)防疾病和感染的同時(shí)減少炎癥。MICL受體在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)的形成中起著關(guān)鍵作用,這是一種控制感染的機(jī)制,但也可能導(dǎo)致炎癥。研究發(fā)現(xiàn),MICL的功能改變與嚴(yán)重的炎癥性疾病有關(guān),為開發(fā)新療法提供了可能。在小鼠模型和人類患者中的實(shí)驗(yàn)表明,MICL的抑制活性能夠阻止中性粒細(xì)胞過度形成NETs,從而減輕疾病。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)免疫系統(tǒng)如何在控制感染和自身免疫疾病之間保持微妙平衡的理解,也為治療如紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和嚴(yán)重COVID-19等炎癥性疾病提供了新的策略。


靶點(diǎn):STING
應(yīng)用:白血病研究
來源:STING is crucial for the survival of RUNX1:: RUNX1T1 leukemia cells. Leukemia (2024).
 
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(圖源: DOI: 10.1038/s41375-024-02383-8 [7])
 
    復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的石玉衡副研究員及其合作團(tuán)隊(duì)在《Leukemia》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究,揭示了STING通路在RUNX1::RUNX1T1融合基因驅(qū)動(dòng)的急性髓系白血病(AML)中的作用。該研究首次報(bào)道了cGAS-STING通路在介導(dǎo)由RUNX1-RUNX1T1(AE)融合基因引起的AML中的具體作用機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)抑制該通路能有效緩解由AE表達(dá)誘發(fā)的AML。研究人員發(fā)現(xiàn),AE陽(yáng)性的Kasumi-1細(xì)胞表現(xiàn)出更高的DNA損傷信號(hào),激活了cGAS-STING通路,導(dǎo)致炎癥因子水平上調(diào)和腫瘤細(xì)胞增殖。在小鼠模型中,靶向STING能顯著降低AE陽(yáng)性細(xì)胞的集落形成能力,并延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。此外,研究還發(fā)現(xiàn)STING抑制劑通過破壞STING與代謝酶FADS2的相互作用,釋放FADS2酶活,促進(jìn)脂肪酸過氧化,引起細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)為針對(duì)AE白血病的治療提供了新的策略,可能通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝穩(wěn)態(tài)來靶向治療這類白血病細(xì)胞。


靶點(diǎn):IL-21
應(yīng)用:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)研究
來源:Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD. Cancer cell 42.8 (2024).
 
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(圖源:IL-21對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的活性影響 [8])
 
    美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的Katayoun Rezvani實(shí)驗(yàn)室在《Cancer Cell》上發(fā)表的研究中,展示了IL-21工程化的自然殺傷(NK)細(xì)胞在增強(qiáng)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的活性方面的潛力。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),IL-21 NK細(xì)胞相較于IL-15 NK細(xì)胞,表現(xiàn)出更持久的抗腫瘤活性,并且具有較低的毒性。通過分析NK細(xì)胞的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄特征,研究人員發(fā)現(xiàn)C/EBP轉(zhuǎn)錄因子家族在IL-21 NK細(xì)胞中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,尤其是CEBPD,它在IL-21 NK細(xì)胞對(duì)GBM的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。此外,CEBPD的缺失會(huì)導(dǎo)致IL-21 NK細(xì)胞失去對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性和效應(yīng)反應(yīng),而過表達(dá)CEBPD則增強(qiáng)了NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-21 NK細(xì)胞在增強(qiáng)抗腫瘤活性和代謝適應(yīng)性方面的獨(dú)特機(jī)制,為GBM的免疫治療提供了新的策略和治療方向。


參考文獻(xiàn)
1. Hong, Jia, et al. "The PRMT6/STAT1/ACSL1 axis promotes ferroptosis in diabetic nephropathy." Cell Death & Differentiation (2024): 1-15.
2. Xiao, Ping‐Ting, et al. "Targeting Neuraminidase 4 Attenuates Kidney Fibrosis in Mice." Advanced Science (2024): 2406936.
3. Zhang, Ying, et al. "Tumor editing suppresses innate and adaptive antitumor immunity and is reversed by inhibiting DNA methylation." Nature Immunology (2024): 1-13.
4. Chen, Huanhua, et al. "Discovery of ZJCK-6-46: A Potent, Selective, and Orally Available Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease." Journal of Medicinal Chemistry (2024).
5. Li, Dongyang, et al. "Hypoxia-induced LAMB2-enriched extracellular vesicles promote peritoneal metastasis in gastric cancer via the ROCK1-CAV1-Rab11 axis." Oncogene (2024): 1-13.
6. Malamud, Mariano, et al. "Recognition and control of neutrophil extracellular trap formation by MICL." Nature (2024): 1-9.
7. Sun, Yue, et al. "STING is crucial for the survival of RUNX1:: RUNX1T1 leukemia cells." Leukemia (2024): 1-13.
8. Shanley, Mayra, et al. "Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD." Cancer cell 42.8 (2024): 1450-1466.


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