CEACAM6：CEA家族癌胚抗原細胞粘附分子，腫瘤新標志物或抗癌潛力靶點！

日期：2023-07-19 11:38:48

最近，發表在《美國呼吸與重癥監護醫學》雜志上的一篇文章揭示，癌胚抗原細胞粘附分子6（CEACAM6）是血紅素氧酶-1（HO-1）的抑制劑，有助于肺病的發展 ^[1]。癌胚抗原細胞粘附分子（CEACAMs）屬于癌胚抗原CEA基因家族（Carcinoembryonic Antigen Gene Family）。近年來，CEACAMs是研究較多的一類腫瘤相關抗原。CEACAMs成員與許多細胞進程有關，如細胞黏附、細胞增殖、血管生成以及腫瘤發生。

今年的AACR年會上，賽諾菲（Sanofi）和禮新醫藥（LaNova Medicines）就分別公布了CEACAM5 ADC和雙抗的研究進展。同樣地，CEACAM6作為癌胚抗原基因CEA家族的一員，大量研究表明，CEACAM6也與腫瘤的發展密切相關，被認為是多個癌癥的有效臨床生物標志物和有前景的治療靶點。因此，CEACAM6有望成為CEA家族下一個備受關注的靶點。

1. 什么是癌胚抗原CEA基因家族？

2. 什么是CEACAM6？

2.1 CEACAM6的結構
2.2 CEACAM6的表達和功能

3. CEACAM6在腫瘤中的作用機制

4.CEACAM6在癌癥中的作用

4.1 CEACAM6和膽管癌
4.2 CEACAM6和胰腺癌
4.3 CEACAM6和乳腺癌
4.4 CEACAM6和結腸癌
4.5 CEACAM6和胃癌
4.6 CEACAM6和其它癌癥

5. CEACAM6的在研臨床藥物

1. 什么是癌胚抗原CEA基因家族？

癌胚抗原CEA基因家族（Carcinoembryonic Antigen Gene Family）分兩大類：癌胚抗原相關細胞黏附分子（CEA-related Cell Adhesion Molecule，CEACAM）與妊娠特異性糖蛋白（Pregnancy Specific-Glycoprotein，PSG）。PSG家族包括PSG1-11等成員。CEACAM家族共有至少12種CEACAM成員，包括CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8等。CEACAM家族已成為癌癥研究領域中備受關注的腫瘤相關抗原。例如，CEACAM1、CEACAM5、CEACAM7已成為重要的藥物靶標，CEACAM6在大多數腫瘤中高表達，極具有癌基因功能 ^[1-3]。

2. 什么是CEACAM6？

2.1 CEACAM6的結構

癌胚抗原相關細胞黏附分子6（Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6，CEACAM6），又稱CD66c、NCA-90，屬于免疫球蛋白細胞粘附分子CEA家族成員之一。CEACAM6通過糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidylinositol，GPI）連接在細胞膜上，定位于19號染色體q13.2，它編碼的蛋白含344個氨基酸殘基。一般而言，CEACAMs都包含一個N端的免疫球蛋白可變區域（IgV）、一個跨膜區和一個細胞質區域。CEACAMs通過同種親和性相互作用和/或異種親和性相互作用（如CEACAM6-CEACAM8，CEACAM5-CEACAM6）（圖1）。此外，CEACAMs還充當T細胞、NK細胞、TLR-2、TLR-4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EGFR、胰島素受體和GM-CSFR等多個受體的共同作用分子 ^[2]

圖1. CEACAMs的結構及親和性相互作用 ^[3]

2.2 CEACAM6的表達和功能

CEACAM6在正常上皮細胞、血管內皮細胞（粒細胞，T細胞、NK細胞）中低表達。相反的，CEACAM6在眾多的惡性腫瘤中表達較高，包括結腸、胃、胰腺、乳腺、女性生殖系統、肺等部位腫瘤。大量研究表明，CEACAM6在腫瘤的發生和發展過程中扮演了多個角色，包括促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，抑制腫瘤細胞凋亡，促進血管生成以及誘導耐藥性等方面。在整個癌胚抗原基因家族中，CEACAM6是許多侵襲性腫瘤的最具特征性的生物學標志。因此，CEACAM6有望作為藥物靶點為腫瘤轉移治療帶來全新策略（圖2） ^[5-9] 。

圖2. CEACAM6是許多侵襲性腫瘤的最具特征性的生物學標志 ^[5]

3. CEACAM6在腫瘤中的作用機制

目前為止，研究學者發現CEACAM6信號途徑與以下方面相關：細胞分化和三維組織機構改變、腫瘤的侵襲與轉移、血管生成、失巢凋亡以及腫瘤抑制。最新研究顯示，CEACAM6參與PI3K/Akt信號通路，并在調節CD8+T細胞對腫瘤的免疫反應中扮演關鍵角色 ^[10-12]。盡管CEACAM6在腫瘤的發展中具有重要作用，但其詳細機制，特別是上游調控因子，仍需進一步研究。

相關研究結果提示，CEACAM6的過度表達引發了細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）的改組和重建，并激活了腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）。CEACAM6信號的增加導致Src活性增強，從而促使自分泌和胰島素樣生長因子IGF-1R的激活，進而調節PI3K/Akt通路，并增加IGF-I的旁分泌刺激。IGF-I的增加會導致基質金屬蛋白酶2 （MMP-2）的加工，進而改變ECM，促進惡性TME的形成 ^[10]。

CEACAM6在細胞表面聚集后，與小窩蛋白-1（Cav1）結合，磷酸化其底物FAK，增強Src的活性，提高細胞對失巢凋亡的抗性。此外，在TME中，TGF-β與其II型受體（TGFBR2）結合后，可以增加I型受體（TGFBR1）的異四聚狀態，并通過激活I型受體來磷酸化SMAD3。磷酸化的SMAD3與SMAD4形成復合物，并遷移到細胞核，與基因啟動子結合以激活靶基因的表達，其中包括CEACAM6。此外，TGF-β還可以通過其受體，激活其它信號傳導途徑，以在AKT/PI3K信號傳導途徑之外進行信號傳遞（圖3）^[10]。

圖3. CEACAM6在腫瘤中的作用機制 ^[10]

4. CEACAM6在癌癥中的作用

4.1 CEACAM6和膽管癌

膽管癌是一種惡性腫瘤，來源于肝臟內或外的膽管上皮細胞。對肝內膽管癌患者進行CEACAM6表達分析發現，CEACAM6高表達與淋巴結轉移和腫瘤分期密切相關，且患者生存期較短。實驗中發現TFK-1細胞系的CEACAM6表達高于Hucc-T1和MEC細胞系，暗示其與吉西他濱（Gemcitabine）耐藥性增加有關。

進一步研究發現，CEACAM6過表達可導致腫瘤增殖、侵襲能力增強，以及吉西他濱化療耐藥性增加，而siRNA沉默CEACAM6表達則增加了癌細胞對吉西他濱化療的敏感性 ^{[13-14, 17]}。這表明CEACAM6在評估和治療侵襲性腫瘤方面具有重要價值，可能成為臨床上的藥物靶點！

4.2 CEACAM6和胰腺癌

胰腺導管腺癌（PDA）中過表達的CEACAM6與腫瘤抗失巢凋亡（Anoikis resistance）有關。Anoikis是一種在細胞脫離細胞外基質后誘導的程序性細胞死亡。抗失巢凋亡（Anoikis resistance）是腫瘤轉移的關鍵機制，它指癌細胞通過調節代謝適應無黏附環境存活，并擴散到遠處器官 ^[15]。

通過siRNA沉默CEACAM6可逆轉PDA的抗腫瘤失巢凋亡過程。針對CEACAM6的siRNA提高了細胞對半胱天冬酶介導的腫瘤失巢凋亡，并減少了AKT磷酸化的敏感性。在裸鼠的原位移植模型中，抑制CEACAM6降低了胰腺癌細胞系的轉移能力。在PDA中，若CEACAM6被激活并過表達，可能使腫瘤細胞對吉西他濱藥物產生抵抗，減弱治療效果 ^[15-18]。

4.3 CEACAM6和乳腺癌

CEACAM6在乳腺癌細胞中高表達，可有效促進CD34陽性的血管生成，且與疾病進展和三苯氧胺（Tamoxifen）耐藥性相關。CEACAM6的表達也可以作為HER2陽性乳腺癌治療效果的指標。CEACAM6低表達提示乳腺癌對曲妥珠單抗（Trastuzumab）敏感，而過度表達則表示耐藥 ^[19-20]。因此，CEACAM6的表達或可用于識別乳腺癌高危患者，并根據其腫瘤生物學特征進行個體化調整治療。

4.4 CEACAM6和結腸癌

CEACAM6從正常組織、結腸腺瘤到結腸癌的表達逐漸上升，尤其在結腸癌中。應用免疫組化技術檢測結腸癌中CEACAM6的表達，其結果表明CEACAM6可以誘導細胞遷移，使腫瘤細胞具有侵襲性。在結腸癌分期中，CEACAM6及FOXP3的表達與CD3+、CD4+、CD8+、CD45RO+T細胞浸潤密度相反，III、IV期結腸癌較I、II期，CEACAM6表達明顯增高。此外，CEACAM6和FOXP3的高表達具有抑制細胞毒和記憶T細胞在結腸癌組織中的浸潤作用 ^{[6, 21-22]}。

4.5 CEACAM6和胃癌

CEACAM6能夠增加胃癌細胞的體外遷移和侵襲能力，但其單抗可以很大程度上抑制這種變化。此外，CEACAM6能夠抑制胃癌細胞的凋亡和失巢凋亡。在裸鼠體內，與陰性對照組相比，過表達CEACAM6，C-SRC蛋白活性升高，形成明顯的肝臟、肺臟等臟器轉移灶，提示CEACAM6能通過增加原癌基因C-SRC的表達，參與胃癌的發生發展 ^{[2, 23-24]}。

4.6 CEACAM6和其它癌癥

CEACAM6在許多其他癌癥，如肺癌 ^[25]，甲狀腺癌 ^[26]，腎細胞癌 ^{[27 ]}、B淋巴細胞白血病 ^[28-29]、多發性骨髓瘤 ^[30-31]中，CEACAM6也被證明扮演了很重要的角色。采用單克隆抗體或使用RNA干擾技術阻斷CEACAM6在骨髓瘤細胞表面的表達，可以恢復T細胞對惡性漿細胞的反應 ^[31]。

在B細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤中，CEACAM6通過增加caspase活性以及上調Akt細胞生存途徑來增強失巢凋亡作用 ^[29]。在肺癌細胞中，生長抑制因子-5（inhibitor of growth 5，ING5）可通過增加CEACAM6表達從而促進EMT的發生 ^[32]。在腎細胞癌中，CEACAM6可能是通過ERK/AKT通路，導致C-MYC、Survivin和MMP-9等相關功能蛋白活化起到其促癌作用 ^[27]。

5. CEACAM6的在研臨床藥物

來自Pharmsnap的數據顯示，已有多款靶向CEACAM6的臨床在研藥物，用于胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌等（表1）。其中，Immunomedics公司的Sulesomab（硫索單抗）已批準上市。事實上，以往多項研究表明靶向CEACAM6提供了治療腫瘤的潛力方法，例如，一項針對CEACAM6的抗體-藥物結合物的研究調查了抗CEACAM6-maytansinoid（DM1）免疫結合物在PDA小鼠異種移植模型中的功效 ^[33]。

此外，使用人源化小鼠單克隆抗體的單鏈可變片段（scFv），通過靶向CEACAM6的特定位點誘導PDA細胞凋亡，并且該效果不依賴于抗體的細胞毒性，能夠以較低的劑量與常規化療方法聯合使用，同時保持對腫瘤細胞的凋亡效果 ^[34-35]。總體而言，隨著對CEA家族成員的研究不斷深入，除了經典的CEACAM5外，針對CEACAM6進行靶向治療可能為實體腫瘤和血液惡性腫瘤的新型聯合療法提供新的方向！

藥物	靶點	作用機制	在研適應癥	藥物最高研發狀態（全球）	藥物類型	在研機構
Sulesomab （硫索單抗）	CEACAM6	CEACAM6抑制劑	骨髓炎	批準上市	放射標記抗體；診斷用放射藥物；單克隆抗體	免疫醫學股份有限公司（Immunomedics, Inc.）
L-DOS-47	CEACAM6	CEACAM6抑制劑	胰腺癌；肺癌；非小細胞肺癌	臨床2期	融合蛋白	赫利克斯生物藥品公司（Helix BioPharma Corp.）
NEO-201	CEACAM5 + CEACAM6	CEACAM5拮抗劑、CEACAM6抑制劑	頭頸部鱗狀細胞癌；非小細胞肺癌；宮頸癌；肺腺癌；乳腺癌；結直腸癌；胰腺癌	臨床1/2期	單克隆抗體	Precision Biologics, Inc.
EBC-129	CEACAM6	CEACAM6抑制劑	實體瘤	臨床1期	ADC	新加坡實驗藥物研發中心
PM-4008	CD3 + CEACAM6	CEACAM6抑制劑	腫瘤	臨床前	三特異性抗體	普米斯生物技術（珠海）有限公司（Biotheus Inc.）
DNP-002	CEACAM6	CEACAM6抑制劑	實體瘤	臨床前	小分子化藥	狄諾納有限公司（DiNonA, Inc.）
BAY-1834942(Deutsches Krebsforschungszentrum, Dkfz)	CEACAM6	CEACAM6抑制劑	腫瘤	臨床前	單克隆抗體	拜耳股份有限公司（Bayer AG）；德國癌癥研究公共權益基金會（German Cancer Research Center） (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)
ICT-109	CEACAM5 + CEACAM6	CEACAM5拮抗劑、CEACAM6抑制劑	/	藥物發現	單克隆抗體	/

表1：CEACAM6的在研臨床藥物

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CEACAM6蛋白

Recombinant Human Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6(CEACAM6)(Active)(Code: CSB-MP005166HU)

High Purity Validated by SDS-PAGE

The purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human CEACAM6 at 2 μg/mL can bind Human CEACAM8 (CSB-MP005168HU), the EC₅₀ is 144.7-223.8 ng/mL.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human CEACAM6 at 2 μg/mL can bind Anti- CEACAM5/CEACAM6 recombinant antibody (CSB-RA005165MA2HU), the EC₅₀ is 0.9430-1.377 ng/mL.

CEACAM5/CEACAM6重組抗體

CEACAM5/CEACAM6 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005165MA2HU)

The Binding Activity of Human CEACAM5 with Anti-CEACAM5/CEACAM6 Recombinant Antibody

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CEACAM5 at 2μg/mL can bind Anti-CEACAM5/CEACAM6 recombinant antibody (CSB-RA005165MA2HU), the EC₅₀ is 0.4282-1.151 ng/mL.

The Binding Activity of Human CEACAM6 with Anti- CEACAM5/CEACAM6 recombinant antibody

Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Human CEACAM6 (CSB-MP005166HU) at 2 μg/mL can bind Anti- CEACAM5/CEACAM6 recombinant antibody, the EC₅₀ is 0.9430-1.377 ng/mL.

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