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GIPR蛋白:糖和脂肪代謝的重要調控者,糖尿病、肥胖癥“救星”?

日期:2023-06-15 10:33:53

最近,GIPR靶點備受關注。Pharmsnap發布的最新臨床數據表明,GIPR靶點的藥物Tirzepatide(替爾泊肽;2022年批準上市)在中國已處于申請上市階段,主要用于治療2型糖尿病、肥胖癥及心血管疾病等。GIPR屬于G蛋白耦聯受體家族(GPCR)。多個GPCR分子已被報道在多種疾病調控中發揮重要功能(點擊查看以往文章報道:如GPRC5DCXCR4GCGR)。

目前,國內外對GIPR的研究著重于其與糖代謝及脂肪代謝的關系。大量數據表明GIPR有望成為臨床治療肥胖癥和糖尿病的“救星”。最新研究揭示,GIPR還參與了胃腸道神經內分泌腫瘤(NETs)的發生和發展。那么,GIPR作為GPCR家族中的一員,在糖代謝和脂肪代謝中是如何發揮調控作用?今天,我們一起揭曉!


1. 什么是GIPR?

胃抑制肽受體(Gastric inhibitory polypeptide receptor,GIPR)是GIP的受體,亦是具有7個跨膜域的G蛋白耦聯受體(點擊查看專題報道:跨膜蛋白系列三:G蛋白偶聯受體[1]。人GIPR基因位于19號染色體的q 13.3,分子量約為50KD。結構上,GIPR的N端含一個連續糖基化序列(N-X-S/T)和一個第三細胞質環,C端富含蘇氨酸和絲氨酸,為潛在的磷酸化位點(圖1[2-4]

GIPR在胰腺細胞、胃、小腸、脂肪組織、腎上腺皮質、心臟、垂體、骨骼、肺和脾臟等組織均有表達。在胰島中只有a和β細胞表達GIPR。GIPR通過激活G蛋白,活化的G蛋白使細胞內cAMP水平和Ca2+水平提高,通過PI3K、PAKPKB等信號通路對下游基因進行表達調控 [2-4]

當人體攝入食物后,GIPR信號能夠促進胰島素的分泌,從而使得血糖水平降低。同時,GIPR還能夠影響脂肪細胞的存儲和代謝,以及肝臟中的葡萄糖合成和釋放。大量研究揭示,GIPR在調控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要的角色,對維持正常的代謝狀態至關重要 [5]

GIPR的結構

圖1. GIPR的結構 [4]


2. GIPR的配體

GIPR的配體是葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP,glucose-dependent insulinotropic polypeptide)。GIP是由小腸上段的K細胞分泌的腸促胰島素。腸促胰島素主要包括GIP和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1,glucagon-likepeptide-1),它們分別通過作用于β細胞相應受體GIPR和GLP-1R,進而調控β細胞分化增殖、胰島素合成與分泌等,發揮其主要作用(圖2[6]。GIP具有促進胰島素分泌并改善其敏感性,增加GLP-1的分泌,上調p細胞相關基因的表達,促進胰島細胞的增殖,延遲胰島素清除,促進神經修復等功能。GIP的表達主要受RFX6PDX1GATA-4ISL1等轉錄因子的調節 [6-10]

GIP與GIPR結合,使G蛋白的構象改變,激活腺苷酸環化酶(AC),釋放cAMP,使細胞內的cAMP濃度升高,并激活PAK信號通路,從而提高控制胰島素合成分泌的關鍵蛋白質(如CREB)磷酸化程度,最終促進葡萄糖刺激后胰島素的分泌。GIP需要與細胞表面相應的GIPR結合才能發揮生物學效應。因此,GIPR是GIP發揮作用的關鍵 [10]

GIP和GLP-1作用于β細胞相應受體GIPR和GLP-1R

圖2. GIP和GLP-1作用于β細胞相應受體GIPR和GLP-1R[6]


3. GIPR-GIP調控的相關信號通路

近年來,GIPR-GIP通路的重要性逐漸被重視。GIPR信號通路涉及許多生理過程,包括胰島增殖、能量代謝調節、腸道功能調控,與脂肪組織中脂質積累、胰島素抵抗等密切相關。目前,GIPR-GIP誘導的下游相關信號分子通路有待進一步闡明。

在脂肪等細胞中的研究顯示,GIPR-GIP激活CREB、TORC2或胰島素,協同促進PKB磷酸化等途徑,促進脂蛋白脂肪酶LPL,從而促進脂肪堆積(圖3[11-12]。GIP還能促進脂肪組織中IL-6的表達,從而誘導胰島素抵抗。GIPR-GIP還可通過MAPK、Akt和FoxO1通路降低caspase3bax基因的活性,發揮促增殖和抗凋亡的作用 [11-13]

另有報道,激動GIPR-GIP信號通路能驅動肥胖狀態下瘦素(leptin)抵抗的發生。GIP通過激活下丘腦中Epac/Rapl信號通路,抑制瘦素受體信號通路分子的激活,促進瘦素信號通路負性調節因子的表達,抑制瘦素誘導的阿片黑素促皮質素原(proopiomelanocortin,POMC)神經元激活,從而誘導中樞瘦素抵抗的發生。因此,抑制GIPR-GIP信號通路可作為減肥的新靶點 [14-15]

此外,GIPR-GIP經Akt信號通路上調TCF4進而增強GIPR表達,形成正反饋加強GIP信號,提高β細胞增殖和胰島素分泌的功能,維持血糖穩態。因此,在胰島素抵抗阻斷Akt及上游信號通路時,GIPR有望作為改善胰島β細胞功能障礙的靶點 [16-17]

GIPR-GIP調控的相關信號通路

圖3. GIPR-GIP調控的相關信號通路 [12]


4. GIPR在糖尿病、肥胖癥等疾病中的作用

GIPR在血糖調節和能量代謝方面扮演著關鍵角色。另外,GIPR與GLP-1R相似,在控制食欲和體重方面具有潛在的效果。GLP-1R受體是目前糖尿病治療中廣泛使用的靶點之一,它能夠減少食欲,從而幫助糖尿病患者減輕體重和控制血糖水平。因此,GIPR作為GLP-1R的近親,GIPR成為了一個非常重要的治療靶點,有望幫助控制肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生和發展。

4.1 GIPR和糖尿病

糖尿病是一種常見的代謝性疾病,主要分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、特異型和妊娠型糖尿病4種。糖尿病患者中,90%以上為2型糖尿病。研究發現,高脂膳食誘導肥胖(diet-induced obesity,DIO)小鼠血清GIP水平較對照組小鼠相比顯著升高。肥胖和糖耐量受損患者的GIP水平較健康人群也顯著高 [18-20]

另外,健康人血漿GEP(Gene Expression Profile)水平與BMI(Body Mass Index)、胰島素抵抗等指標呈正相關。采用多種途徑阻斷GIR-GIPR信號通路后,包括基因敲除、注射單克隆抗體、使用拮抗劑以及疫苗接種等方法,均能顯著減輕DIO小鼠的體重,減少脂肪含量,改善胰島素抵抗等代謝相關異常 [18-20]

4.2 GIPR和肥胖

越來越多的研究表明,在肥胖者體內觀察到GIPR-GIP軸功能的受損。進一步的研究提示,GIPR-GIP能促進人皮下脂肪細胞和小鼠脂肪細胞中SOCS3基因的表達,促進IL-6、IL-1beta的合成和分泌 [21-23]

相反,阻斷GIPR-GIP的信號通路,包括給小鼠側腦室注射GIPR抑制劑或者采用GIPR敲除小鼠,小鼠攝食減少,體重減輕,脂肪含量減少,血清和脂肪組織中瘦素和IL-6等炎癥因子水平降低,同時脂肪組織的脂質氧化增強 [21-23]

4.3 GIPR和其它疾病

在食物成癮、肢端肥大癥和胃腸道神經內分泌腫瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasm,GINEN)等情況中,GIPR-GIP通路的異常激活特別常見。在進行糖耐量試驗時,GIPR-GIP異常激活與生長激素(GH)反常升高有關。GIP與腎上腺皮質腺瘤及垂體GH腺瘤異位表達的GIPR結合后,促進相應激素分泌增加及細胞增殖;部分生長抑素受體陰性的GINEN高表達GIPR [24-27]

此外,在GINEN腫瘤組織中,GIPR和SSTR2的表達顯著高于正常對照組織。GINEN與正常組織中,GIPR表達量的比值即GIPR相對表達量顯著高于SSTR2相對表達量。這些發現提示,GIPR可以作為一個候選的腫瘤標記物應用于GINEN的診斷 [24-27]


5. GIPR的臨床在研藥物

目前,國內外高達40多款GIPR靶點藥物臨床研究正在進行中(表1),包括禮來(Ei Lilly)、安進(Amgen)、浙江道爾生物、華東醫藥、杭州先為達生物等。藥物形式更是包括了單抗、雙抗、多肽偶聯藥物(PDC)、融合蛋白等。這些藥物的作用機制大多是激動或拮抗GIPR,同時有些還具有GLP-1R激動劑、GCGR激動劑和NPY受體調節劑等作用。如前所述,已有1款GIPR靶點藥物獲批上市。當前,GIPR作為糖代謝和脂肪代謝的重要調控者,有望在糖尿病、肥胖、代謝綜合征、心血管疾病等多個領域展現出廣泛的應用前景,對神經內分泌腫瘤也有潛在的治療作用。總之,GIPR是一個值得關注的重要靶點,相信未來還將有更多的藥物涌現。

藥物 靶點 作用機制 在研適應癥 藥物最高研發狀態(全球) 藥物類型 在研機構
Tirzepatide替爾泊肽 GIPR+GLP-1R GIPR激動劑;GLP-1R激動劑 2型糖尿病;超重;阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;心血管疾病;肥胖 批準上市 合成多肽 Ei Lilly & Co;Ei Lily Japan KK;禮來蘇州制藥有限公司
Retatrutide GCGR +GIPR GCGR激動劑;GLP-1R激動劑 心血管疾病;肥胖;超重;2型糖尿病 臨床3期 合成多肽 Ei Lilly & Co;禮來蘇州制藥有限公司
Maridebart Cafraglutide GIPR+GLP-1R GIPR拮抗劑;GLP-1R激動劑 2型糖尿病;肥胖;超重 臨床2期 多肽偶聯藥物(PDC) Amgen, Inc.
LY-3537031 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 / 臨床1期 合成多肽 Ei Lilly & Co
CT-388 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R調節劑 糖尿病;2型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 臨床1期 合成多肽 卡默療法股份有限公司
Carmot Therapeutics, Inc.
DR10627 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R調節劑 糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎 臨床1期 合成多肽 浙江道爾生物科技有限公司
Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd.
GMA-106 GIPR+GlP-1R GIPR拮抗劑、GLP-1R拮抗劑 肺沉著癥;2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;超重 臨床1期 雙特異性抗體 鴻運華寧(杭州)生物醫藥有限公司
Gmax Biopharm LLC
Maridebart GIPR GIPR拮抗劑 腫瘤 臨床階段不 單克隆抗體 /
Efocipegtrutide GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 / 臨床階段不 融合蛋白 /
DR10628 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎 臨床前 融合蛋白 浙江道爾生物科技有限公司
Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd.
HDM-1005 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 糖尿病;肥胖 臨床前 雙特異性抗體 華東醫藥股份有限公司
Huadong Medicine Co., Ltd.
111In-3BP tracer GIPR GIPR拮抗劑 神經內分泌腫瘤 臨床前 合成多肽 3B Pharmaceuticals GmbH
DR10625 FGF21 + GIPR + GLP-1R FGF21 調節劑、GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 肥胖;2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎 臨床前 融合蛋白 浙江道爾生物科技有限公司
Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd.
XW-017 GIPR GIPR激動劑 肥胖;2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎 臨床前 合成多肽 杭州先為達生物科技有限公司
Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.
LBT-6030 GIPR+GlP-1R GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 糖尿病 臨床前 生物藥 Longevity Biotech, Inc.
3B-402 GIPR GIPR調節劑 神經內分泌腫瘤 藥物發現 合成多肽 3B Pharmaceuticals GmbH
3B-401 GIPR GIPR調節劑 神經內分泌腫瘤 藥物發現 合成多肽 3B Pharmaceuticals GmbH
ZP-3022(Zealand Pharma A/S) GCGR + GIPR + GLP-1R + NPY receptor GCGR調節劑、GIPR激動劑、GLP-1R激動劑 / 臨床前 生物藥 /
ZP-1-98(Zealand Pharma A/S) GIPR GIPR激動劑 / 臨床前 生物藥 /
CYT-014-GIPQb GIPR GIPR調節劑 / 藥物發現 生物藥 /

表1:GIPR的臨床在研藥物(部分)

為鼎力協助科研和藥企人員針對GIPR在糖尿病、肥胖癥、腫瘤臨床應用中的研究,CUSABIO推出GIPR活性蛋白(Code: CSB-MP009438MO1; Code: CSB-MP009438RA1)產品,助力您在GIPR機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

華美CUSABIO蛋白GIPR

● Recombinant Mouse Gastric inhibitory polypeptide receptor(Gipr),partial (Active) (Code: CSB-MP009438MO1)

High Specifity Validated by SDS-PAGE
CSB-MP009438MO1 SDS-PAGE

High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
Activity assay of CSB-MP009438MO1

Immobilized Mouse Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 8.622-11.36 ng/mL.

● Recombinant Rat Gastric inhibitory polypeptide receptor(Gipr),partial (Active) (Code: CSB-MP009438RA1)

High Specifity Validated by SDS-PAGE
CSB-MP009438RA1 SDS-PAGE

High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
Activity assay of CSB-MP009438RA1

Immobilized Rat Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 6.946-8.740 ng/mL.

● Recombinant Macaca Gastric inhibitory polypeptide receptor(GIPR), partial (Active) (Code: CSB-YP4825MOV)

High Specifity Validated by SDS-PAGE
CSB-YP4825MOV SDS-PAGE

High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
Activity assay of CSB-YP4825MOV

Immobilized Macaca fascicularis GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-RA009438MA1HU),the EC50 is 12.66-13.86 ng/mL.

● Recombinant Human Gastric inhibitory polypeptide receptor(GIPR),partial (Active) (Code: CSB-MP009438HU1d7)

High Purity Validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC
High Purity Validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC

High specificity was validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
Activity assay of CSB-MP009438HU1d7

Immobilized Human GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-MP009438HU1d7),the EC50 is 16.18-18.70 ng/mL.


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