ZG16B：一種新發(fā)現(xiàn)的癌基因，向胰腺癌發(fā)起挑戰(zhàn)！
日期：2022-09-05 10:30:32
ZG16B是近來(lái)研究人員采取DNA芯片及核酸點(diǎn)陣分析發(fā)現(xiàn)的一種新型癌基因。ZG16B最早發(fā)現(xiàn)其在胰腺癌中高表達(dá)，因而被命名為胰腺癌相關(guān)上調(diào)因子（Pancreatic adenocarcinoma upregulated factor,PAUF）。由于胰腺癌通常不具有免疫原性，因而免疫治療藥物在胰腺癌患者中未取得很大的進(jìn)展。其次，胰腺癌早期侵襲轉(zhuǎn)移和耐藥是影響其臨床治療效果的主要原因。因此，探索胰腺癌的新興靶點(diǎn)和藥物，對(duì)其治療意義重大。目前，大量研究揭示，ZG16B在卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌中異常表達(dá)，尤其是胰腺癌，使得ZG16B成為具有潛力的腫瘤診斷的生物標(biāo)記物，甚至是治療靶點(diǎn)。目前，已有多款ZG16B抗體藥物處于臨床階段，主要用于胰腺癌和卵巢癌治療，這將對(duì)患者的治療選擇提供重要幫助！那么，ZG16B的調(diào)節(jié)機(jī)制是怎樣的？它在胰腺癌治療中的進(jìn)展如何？今天我們一起來(lái)了解下。
1、什么ZG16B？
酶原顆粒蛋白16B（Zymogen granule protein 16 homolog B，ZG16B）是新近發(fā)現(xiàn)的癌基因，屬于ZG16A的旁系同源物 [1]。有研究揭示，ZG16B是含有一個(gè)p-棱鏡結(jié)構(gòu)的哺乳動(dòng)物凝集素，這種結(jié)構(gòu)具有調(diào)控細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移、凋亡、血管生成以及細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用來(lái)識(shí)別病原體的能力(圖1） [2，23]。ZG16B位于人類(lèi)染色體16p13.3基因位點(diǎn)，為全長(zhǎng)721 bp cDNA的序列，并含有196個(gè)氨基酸的開(kāi)放讀碼框區(qū)，它的核酸結(jié)構(gòu)與人類(lèi)唾液蛋白類(lèi)似 [3]。ZG16B最早發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中高表達(dá)并起重要致癌作用，進(jìn)而被鑒定為胰腺癌上調(diào)因子（PAUF，pancreaticadenocarcinoma upregulated factor）。在胰腺癌中，ZG16B通過(guò)激活CXCR4、β-catenin、TPL2/MEK/ERK、FAK/Scr等信號(hào)通路，促進(jìn)胰腺癌血管生成，調(diào)控胰腺癌細(xì)胞的遷移 [1-2]。
近年研究證實(shí)，ZG16B不僅在胰腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，其表達(dá)也見(jiàn)于乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附、遷移、侵襲起著重要作用 [1-4]。ZG16B作為新發(fā)現(xiàn)的人內(nèi)皮細(xì)胞的激活劑，具有和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）相似的作用，能夠在體內(nèi)外促進(jìn)血管生成，增加血管的通透性 [3]。然而，ZG16B作為胰腺癌的特殊因子，研究發(fā)現(xiàn)ZG16B通過(guò)TLR4信號(hào)通路促進(jìn)DCs活化成熟，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)激活；同時(shí)，它還可以激活MDSCs，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，對(duì)免疫治療具有雙重作用 [5-7]。
圖1. ZG16B的晶體結(jié)構(gòu)示意圖 [23]
2、ZG16B相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制
目前，關(guān)于ZG16B在胰腺癌的研究中，其促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生及發(fā)展的具體機(jī)制可能與下列途徑有關(guān)：
ZG16B激活CXCR4信號(hào)通路。在很多類(lèi)型的惡性腫瘤中CXCR4在器官特異性的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起到重要作用。當(dāng)ZG16B過(guò)表達(dá)，誘導(dǎo)激活調(diào)節(jié)激酶（ERK）、JNK、蛋白激酶信號(hào)（AKT）等途徑，最終使大多數(shù)下游的轉(zhuǎn)錄因子活性增高而增加CXCR4的轉(zhuǎn)錄。而ZG16B失表達(dá)后CXCR4信號(hào)通路被抑制（圖2) [8]。
ZG16B活化β-catenin信號(hào)通路。β-catenin是細(xì)胞增殖、分化以及致瘤性相關(guān)的典型Wnt信號(hào)途徑中的關(guān)鍵作用分子。ZG16B表達(dá)誘導(dǎo)β-catenin的ser-33/37/Thr-41以及ser-675的磷酸化來(lái)激活A(yù)kt/GSK-3β信號(hào)通路，然后β-catenin被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子的T細(xì)胞因子/淋巴結(jié)增強(qiáng)因子（TCF/LEF）家族形成一個(gè)復(fù)合體。這種復(fù)合體能夠激活β-catenin反應(yīng)基因的表達(dá)來(lái)加快胰腺癌細(xì)胞的增殖 [9]。
ZG16B可激活TLR2介導(dǎo)的TPL2/MEK/ERK信號(hào)通路。TOLL樣受體TLRs在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮極其關(guān)鍵的作用。ZG16B是TLR2和TLR4的配體，可以激活TLR2介導(dǎo)的TPL2/MEK/ERK信號(hào)途徑，并通過(guò)引起胰腺癌細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子AP-1的表達(dá)增加，產(chǎn)生促癌細(xì)胞因子；當(dāng)ZG16B-CXCR4-TLR2下游感應(yīng)器蛋白激酶A（PKA）被激活時(shí)，可以抑制TLR2誘導(dǎo)的NF-κB的激活，從而減少免疫細(xì)胞的分化，增殖和活化。因此，ZG16B能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，以及逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視 [10]。
ZG16B激活FAK信號(hào)。FAK是一種沒(méi)有受體的酪氨酸酶，它與多種細(xì)胞功能相關(guān)。ZG16B能夠激活FAK-Src途徑來(lái)控制胰腺癌細(xì)胞的黏附性，不論是特定的ZG16B抗體還是FAK信號(hào)途徑的抑制劑，都可有效地阻斷ZG16B介導(dǎo)的黏附性的增加。ZG16B還可以調(diào)節(jié)FAK通路而使胰腺癌細(xì)胞凋亡受抑制 [11]。
圖1. ZG16B相關(guān)的信號(hào)通路 [8]
3、ZG16B在腫瘤治療中的作用
3.1 ZG16B與胰腺癌
胰腺癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其唯一的治療選擇僅限于手術(shù)切除聯(lián)合輔助化療。然而，當(dāng)確診時(shí)往往已處于晚期或轉(zhuǎn)移階段，手術(shù)將無(wú)法進(jìn)行，只有10%至15%的患者適合手術(shù)切除。輔助化療作為治療胰腺癌的基本治療方案，在胰腺癌的綜合治療中扮演了重要的角色。但化療對(duì)胰腺癌的總體效果卻始終不理想。吉西他濱（Gemcitabine）是目前FDA批準(zhǔn)的唯一可以用于治療胰腺癌的化療藥物，目前只有不到25%的胰腺癌患者對(duì)吉西他濱化療敏感。有數(shù)據(jù)顯示，吉西他濱僅提高患者2周的生存時(shí)間。
新近研究表明，通過(guò)尾靜脈向具有胰腺癌移植瘤的裸鼠體內(nèi)注射ZG16B抑制劑或者敲除胰腺癌細(xì)胞ZG16B基因，能夠明顯降低移植瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及進(jìn)展過(guò)程 [12]。事實(shí)上，首個(gè)胰腺癌上調(diào)因子單抗Ulenistamab（PBP1510），已處于臨床2期階段，用于胰腺癌治療。針對(duì)ZG16B的靶向藥物，有望為ZG16B/PAUF陽(yáng)性的胰腺癌患者提供顯著益處。
3.2 ZG16B與卵巢癌
卵巢癌是最致命的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者被診斷時(shí)為晚期，其中不到三分之一的患者在首次診斷后可以存活超過(guò)5年。針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原PD-1和PD-L1、VEGF和PARP抑制劑在某些癌癥免疫治療中取得了巨大成功，但在部分癌癥環(huán)境中受限，如卵巢癌和胰腺癌。手術(shù)和化學(xué)療法仍然是目前卵巢癌的重要治療手段，實(shí)現(xiàn)早期診斷、提高療效、降低化療的耐藥性在卵巢癌治療中具有重要的臨床意義。
在卵巢癌OVCAR-5細(xì)胞系中，高表達(dá)的ZG16B促進(jìn)了腫瘤的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，誘導(dǎo)Src、ERK、AKT相關(guān)信號(hào)通路激活。敲除ZG16B基因，癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力顯著降低。在人卵巢癌模型中，一種新設(shè)計(jì)的人源化抗ZG16B抗體明顯減緩了卵巢腫瘤的生長(zhǎng)。此外，多西紫杉醇（Docetaxel）和抗ZG16B的聯(lián)合用藥，在所有治療組中達(dá)到了最均勻的抗腫瘤效果。這一結(jié)果表明抗ZG16B治療可作為細(xì)胞毒類(lèi)抗腫藥物的敏化劑 [4]。
3.3 ZG16B與乳腺癌
乳腺癌是女性最常被診斷出的癌癥。根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的表達(dá)，臨床上將乳腺癌分為4種分子亞型：luminal A型（ER/PR, HER2-）、luminal B型（ER/PR, HER2）、HER2過(guò)表達(dá)型（ER-/PR-/HER2）和basal-like型（ER-/PR-/HER2-）。在以往的研究中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種與乳腺癌早期診斷和預(yù)后相關(guān)的常規(guī)生物標(biāo)志物，如uPA，Rs/DJ-1和PAI-1。最近，uPAR、KiSS1、CD24等也被認(rèn)為與乳腺癌的發(fā)展密切相關(guān)。通過(guò)STRING分析和Oncomine共表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)ZG16B與許多乳腺癌診斷、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的生物標(biāo)志物具有相關(guān)性，包括S100PBP、FOXA1、PRR4、ANKEF1、EPCAM、SPDEF、KRT8、KRT19、KIAA1324、CXCR4、AGR2、SCNN1A、SPINT1、TFAP2A、AP1M2、CLDN4和ERBB3。
其中，SPINT1是Kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑之一，又名HAI-1，可通過(guò)調(diào)節(jié)HGFA、matriptase和hepsin抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子功能，從而抑制乳腺癌的遷移、增殖和侵襲；TFAP2A，又稱(chēng)AP-2-α，是一種調(diào)節(jié)乳腺分化和增殖的轉(zhuǎn)錄因子，其通過(guò)調(diào)節(jié)多種miRNA抑制細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌的侵襲；高表達(dá)的FOXA1通過(guò)緩解上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，抑制細(xì)胞遷移，侵襲和轉(zhuǎn)移，與乳腺癌的良好預(yù)后相關(guān)。這些與ZG16B共表達(dá)的基因，它們的相互作用表明，ZG16B或可作為乳腺癌的潛在生物標(biāo)志物 [1]。
3.4 ZG16B與其它腫瘤
有報(bào)道指出，ZG16B可作為結(jié)直腸癌、前列腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌的早期診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物，其高表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲，導(dǎo)致預(yù)后不良 [1,14-16]。ZG16B也被證實(shí)在宮頸癌HeLa細(xì)胞中上調(diào) [17-18]。另有研究提示，ZG16B與動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)后相關(guān) [19-20]。ZG16B還被證明在反射性淚液中豐富，可能作為眼表保護(hù)的關(guān)鍵因子，維持淚膜穩(wěn)定性 [21-22]。當(dāng)前的大量研究，主要集中在ZG16B作為一種新型癌癥因子，在腫瘤治療中的重要作用。
4、ZG16B的臨床應(yīng)用前景
目前，來(lái)自新加坡的藥企公司Prestige BioPharma，旗下已有4款針對(duì)ZG16B靶點(diǎn)的藥物處于臨床試驗(yàn)，分別是Ulenistamab（又名PBP1510）、IDC 002、IDC 001、IDC 004，主要用于胰腺癌、胰腺腺泡癌、卵巢癌、卵巢上皮癌。其中，Ulenistamab是首個(gè)胰腺癌上調(diào)因子單抗，2021年Ulenistamab在法國(guó)獲批開(kāi)展I/IIa期臨床試驗(yàn)，治療胰腺癌，目前已處于臨床2期，率先進(jìn)入臨床新階段。其它3款均為雙特異性抗體，處于臨床前（表1）。
眾所周知，胰腺癌的治療頗具挑戰(zhàn)，因?yàn)槠淠[瘤周?chē)兄芗睦w維化組織，這些組織就如同“堡壘”，阻礙了化療藥物的遞送。近年來(lái)，隨著分子靶向免疫治療的進(jìn)展，胰腺癌的治療也從療效不佳的單純化療和放療進(jìn)階到更精準(zhǔn)和更有效的靶向免疫治療，各種新藥物、新療法向“癌中之王”發(fā)起挑戰(zhàn)，獲得了眾多的突破。ZG16B作為新發(fā)的胰腺癌治療靶點(diǎn)，有望為胰腺癌免疫治療提供重要的方向。
| 藥物 | 靶點(diǎn) | 作用機(jī)制 | 在研適應(yīng)癥 | 研發(fā)狀態(tài) | 在研機(jī)構(gòu) | 藥物類(lèi)型 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ulenistamab | ZG16B | PAUF | 胰腺癌； 卵巢癌 |
臨床2期 | Prestige BioPharma Ltd.（普雷斯蒂奇生物制藥私人有限公司） | 單克隆抗體 |
| IDC 002 | ZG16B | T 淋巴細(xì)胞刺激劑； ZG16B抑制劑； 抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用 |
卵巢上皮癌； 胰腺腺泡癌 |
藥物發(fā)現(xiàn) | Prestige BioPharma Ltd.（普雷斯蒂奇生物制藥私人有限公司） | 雙特異性抗體 |
| IDC 001 | ZG16B； CTHRC1 |
ZG16B抑制劑； CTHRC1調(diào)節(jié)劑 |
卵巢上皮癌； 胰腺癌 |
藥物發(fā)現(xiàn) | Prestige BioPharma Ltd.（普雷斯蒂奇生物制藥私人有限公司） | 雙特異性抗體 |
| IDC 004 | VEGFA ZG16B |
VEGFA抑制劑； ZG16B抑制劑； 血管生成抑制劑 |
卵巢上皮癌； 胰腺癌 |
藥物發(fā)現(xiàn) | Prestige BioPharma Ltd.（普雷斯蒂奇生物制藥私人有限公司） | 雙特異性抗體 |
表1：ZG16B臨床研究進(jìn)展
為鼎力協(xié)助各藥企針對(duì)ZG16B在胰腺癌等疾病在臨床中的研究，CUSABIO推出ZG16B蛋白產(chǎn)品（CSB-MP836195HU；CSB-YP836195HU；CSB-EP836195HU）助力您在ZG16B機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。
● High Purity Validated by Western Blot
● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA & Protein Sequence Validated by LC-MS/MS Analysis
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