卵巢癌--沉默的殺手
日期：2019-09-24 11:06:39
卵巢是產(chǎn)生卵子的女性生殖器官，卵巢癌是指發(fā)生在卵巢的癌變。它是由卵巢中的某些細(xì)胞異常地，不可控制的繁殖所引起的腫瘤。卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率高，僅次于宮頸癌和子宮體癌，其死亡率居?jì)D科腫瘤死亡率的第一位[1]。
圖1 卵巢癌 [1]
1. 卵巢癌的組織學(xué)分類
根據(jù)細(xì)胞組成的差異，卵巢癌主要分為三種：上皮性腫瘤、間質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞腫瘤。
1.1 上皮性腫瘤
上皮性腫瘤來(lái)源于卵巢的生發(fā)上皮，它是卵巢癌的主要的形式，大約90%的卵巢癌是上皮性腫瘤。這些腫瘤既可能是良性的，也有可能是惡性的。
1.2 間質(zhì)瘤
這種卵巢癌來(lái)源于卵巢的特異性性索間質(zhì)，因此也被稱為性索間質(zhì)瘤。大約7%的卵巢癌是間質(zhì)性的。它包括顆粒細(xì)胞瘤、卵泡膜細(xì)胞瘤、纖維瘤、卵巢睪九母細(xì)胞瘤、兩性母細(xì)胞瘤等。一般情況下，卵泡膜細(xì)胞瘤和纖維瘤為良性腫瘤，其它為低度惡性腫瘤。
1.3 生殖細(xì)胞腫瘤
生殖細(xì)胞腫瘤來(lái)源于卵巢的生殖細(xì)胞。通常發(fā)生在年輕人身上。
此外還有轉(zhuǎn)移性腫瘤，它是指來(lái)源于原發(fā)在其它器官的惡性腫瘤，常見的包括消化道和婦科其它器官。卵巢癌中，90%～95%為卵巢原發(fā)性的癌，只有5%～10%的為其它部位原發(fā)的癌轉(zhuǎn)移到卵巢。
2. 卵巢癌的癥狀
卵巢癌早期階段幾乎沒(méi)有癥狀，即使有癥狀也不特異，因此早期診斷比較困難，就診時(shí)60%～70%已為晚期。這嚴(yán)重影響卵巢癌患者的生存。也因此卵巢癌又被稱為“沉默的殺手”。
卵巢癌早期階段的癥狀往往是模糊的，很容易被認(rèn)為是其他原因造成的。所以如果出現(xiàn)了這些癥狀，你應(yīng)該警惕是否和卵巢癌有關(guān)。
卵巢癌的早期癥狀包括腹脹，腹部和/或盆腔疼痛，疲勞和呼吸急促[2]，下半身的疼痛，下腹疼痛，背部疼痛，消化不良或胃灼熱，吃東西時(shí)迅速感到飽，尿頻和尿急，性交痛，改變排便習(xí)慣，如便秘。隨著卵巢癌的進(jìn)展，也會(huì)出現(xiàn)惡心、體重減輕和食欲不振等癥狀。若這些癥狀頻繁出現(xiàn)，則需要盡早就診。
圖2 卵巢癌的癥狀 [2]
3. 卵巢癌的危險(xiǎn)因素
目前還不清楚卵巢癌的病因。然而，遺傳因素、生育因素、環(huán)境因素和生活方式等因素都可能在其中發(fā)揮作用。
3.1 遺傳因素
在卵巢癌研究中，BRCA1和BRCA2突變是卵巢癌最重要的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，高達(dá)17%的患者存在這兩種突變[3]。普通婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為l％左右，而BRCA1和BRCA2胚系突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)54％和23％，是卵巢癌的高危人群。除了BRCA1和BRCA2，很多基因都會(huì)增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。如RAD51C，RAD51D，BRIP1，BARD1和PALB2 [4] [5]。此外，CHEK2，MRE11A，RAD50，ATM和TP53，也可能增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 家族病史
與其他女性相比，有卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌家族史者，卵巢癌的發(fā)病率明顯升高。針對(duì)這些人群，可以通過(guò)基因篩查確定某人是否攜帶與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因。
3.3 乳腺癌
被診斷患有乳腺癌的女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。
3.4 生殖因素
未產(chǎn)也是卵巢癌的危險(xiǎn)因素。在26歲之前生孩子會(huì)降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，母乳喂養(yǎng)也是如此。與未生育的婦女相比，生育過(guò)的婦女患所有亞型卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)都有所降低，其中以透明細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低最為顯著。
而多次妊娠哺乳和口服避孕藥可能會(huì)降低患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。口服避孕藥5～9年的婦女中，患病風(fēng)險(xiǎn)降低了約35%。口服避孕藥已被證明可以降低生殖系BRCA1突變個(gè)體和那些沒(méi)有遺傳傾向的人患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[6]。
3.4.1 生育治療
有不孕病史的人患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，不孕治療也可能提高卵巢癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。
3.4.2 持續(xù)排卵
持續(xù)排卵使卵巢表面上皮不斷損傷與修復(fù)，可能導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生。女性一生中排卵的總次數(shù)與患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。應(yīng)用促排卵藥物可增加發(fā)生卵巢腫瘤的危險(xiǎn)性。
3.5 手術(shù)
一些研究表明輸卵管結(jié)扎手術(shù)可以顯著降低高達(dá)70%的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。
3.6 激素替代療法
激素替代療法會(huì)增加絕經(jīng)后婦女患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。HRT持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)就越大，一旦停止治療，風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)恢復(fù)正常。
3.7 子宮內(nèi)膜異位
子宮內(nèi)膜異位癥是一種與子宮內(nèi)膜組織相似的組織生長(zhǎng)在子宮外的疾病，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)比其他女性高30%。
3.8 年齡
雖然卵巢癌在女性生命的任何階段都有可能發(fā)生，但是大多數(shù)卵巢癌發(fā)生在65歲以上的女性身上，在大約90%的病例中，卵巢癌發(fā)生在40歲以后，而大多數(shù)病例發(fā)生在60歲以后。
3.9 肥胖
肥胖或超重的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。研究表明肥胖也是絕經(jīng)后卵巢癌發(fā)生的一個(gè)可能的危險(xiǎn)因素[8]。
3.10 環(huán)境及其他因素
流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，工業(yè)的各種物理或化學(xué)產(chǎn)物可能與卵巢癌的發(fā)病相關(guān)。此外，有研究針對(duì)飲食因素與普通人群患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了調(diào)查，卵巢癌的發(fā)病是否與飲食習(xí)慣或成分(膽固醇含量高)相關(guān)，目前還無(wú)定論。其他可能影響卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的生活方式因素包括滑石粉的使用、非甾體抗炎藥和吸煙等。
圖3 卵巢癌的危險(xiǎn)因素 [2]
4. 卵巢癌的診斷
卵巢癌早期典型癥狀不明顯，并且目前還缺乏適當(dāng)?shù)暮Y查手段，這導(dǎo)致它具有高致死率的特點(diǎn)，也使得它成為女性生殖系統(tǒng)中第三大惡性腫瘤。尋找早期診斷的有效方法和提高診斷的特異性是診斷研究中的重點(diǎn)所在。
以下測(cè)試用于診斷卵巢癌：
血液測(cè)試：腫瘤標(biāo)志物CA125、人附睪蛋白4(HE4)是卵巢上皮癌中應(yīng)用價(jià)值最高的腫瘤標(biāo)志物。但CA125水平在一些非卵巢癌疾病中，如乳腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌及部分卵巢良性腫瘤中也會(huì)出現(xiàn)增高[9]。這表明血清CA125測(cè)定用于卵巢癌診斷的敏感度、特異度并不佳，假陽(yáng)性率較高。因此CA125的單一檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷，可能存在特異性不足的問(wèn)題。而應(yīng)用人附睪分泌蛋白4和CA125聯(lián)合診斷可以為卵巢癌提供更高的診斷率。HE4是一種在卵巢上皮性癌中表達(dá)的糖蛋白，在很多婦科良性疾病中不上升，對(duì)卵巢癌的診斷具有特異性。Ferraro等[10]研究發(fā)現(xiàn)，人附睪分泌蛋白4比CA125更具有優(yōu)越性。
除了這兩種腫瘤標(biāo)志物，還有以下幾種標(biāo)志物：
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）；
甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）；
癌抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）。
許多新的腫瘤標(biāo)志物還處于研究中，比如血清巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和溶血磷脂酸（LPA）。LPA在手術(shù)病理分期Ⅰ、Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者血清中的陽(yáng)性率分別為90%和100%，而相應(yīng)的血清CA125陽(yáng)性率僅為22%和60%[11]。
超聲波：超聲檢查是卵巢癌篩查的首選檢查方法，可明確卵巢有無(wú)占位性病變，判斷腫瘤的良惡性。目前廣泛運(yùn)用的是經(jīng)陰超聲、經(jīng)腹超聲及彩色多普勒血流顯像。
腹腔鏡檢查：腹腔鏡(一種末端裝有攝像機(jī)的細(xì)觀察管)通過(guò)下腹部的一個(gè)小切口插入病人體內(nèi)。
結(jié)腸鏡檢查：如果病人有直腸出血或便秘的癥狀，醫(yī)生可能會(huì)要求結(jié)腸鏡檢查大腸(結(jié)腸)。
CT掃描：CT掃描被應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)卵巢病變，可以預(yù)測(cè)疾病的分期，該項(xiàng)檢查能清楚地顯示腫瘤的位置、大小及與鄰近器官、組織的關(guān)系，檢測(cè)有無(wú)腫大淋巴結(jié)，有無(wú)腹腔積液等，還被應(yīng)用于腫瘤手術(shù)定位、定性以及分期。
核磁共振成像：MRI通過(guò)其高空間分辨率和組織的對(duì)比以及多參數(shù)多方位成像，提供了精細(xì)盆腔的解剖，在卵巢疾病的檢測(cè)中起著重要的作用。
基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)技術(shù)：目前這些技術(shù)多處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。
此外，醫(yī)生還會(huì)進(jìn)行陰道檢查，確認(rèn)子宮或卵巢是否有明顯異常。病人的病史和家族史的詢問(wèn)也是很有必要的。
對(duì)于確認(rèn)為卵巢癌的患者，醫(yī)生還需要進(jìn)一步確定其分期和分級(jí)。癌癥的分期（stage）是指癌細(xì)胞的擴(kuò)散程度，而分級(jí)（grade）則是指癌細(xì)胞在顯微鏡下的樣子，確認(rèn)它們是否是惡性的。
5. 卵巢癌的治療
卵巢癌的治療方法包括手術(shù)、化療、手術(shù)與化療的結(jié)合，有時(shí)還包括放療。使用哪種治療方式需根據(jù)卵巢癌的類型、分期和分級(jí)，以及患者的總體健康狀況來(lái)決定。細(xì)胞減少手術(shù)(cytoreductive surgery)和鉑基化療(platinum-based chemotherapy)是治療卵巢癌的金標(biāo)準(zhǔn)。
5.1 手術(shù)
卵巢癌手術(shù)包括全子宮切除術(shù)，雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)，減瘤術(shù)，網(wǎng)膜切除術(shù)[12]。如果患者想要保住自己的生育功能，可以為患者采取患側(cè)附件切除手術(shù)來(lái)保證患者其附件具有正常的功能，但是這也為腫瘤的進(jìn)一步惡化提供了更多的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)。
5.2 化療
除了手術(shù)之外，化療也是治療卵巢癌的一個(gè)重要的手段。化療是使用化學(xué)物質(zhì)(藥物)來(lái)破壞癌細(xì)胞。卵巢癌和大多數(shù)其他癌癥的化療，都是針對(duì)手術(shù)無(wú)法切除的癌細(xì)胞。目前，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物仍然是卵巢癌的一線化療藥物。化療主要包括一線化療、腹腔化療、新輔助化療、鞏固化療、復(fù)發(fā)化療等等。
5.3 靶向治療
靶向治療是基于腫瘤組織特征有別于正常組織所給予的針對(duì)性治療。與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療的優(yōu)勢(shì)在于限制了對(duì)正常細(xì)胞的損傷，因此減少了副作用。
5.3.1 卵巢癌靶向藥物
PARP抑制劑：奧拉帕尼是評(píng)價(jià)最為廣泛的PARP抑制劑。奧拉帕尼作為一種PARP抑制劑，在一期臨床試驗(yàn)以及隨機(jī)試驗(yàn)中與脂質(zhì)體阿霉素相比較取得了較好的腫瘤抑制作用[13]。大量臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)其耐受性良好，可顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存期[14]。維利帕尼、尼拉帕尼、Talazoparib等PARP抑制劑可延長(zhǎng)卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期[15]。
血管生成抑制劑：腫瘤需要血管來(lái)滿足生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的需求，血管生成抑制劑能控制腫瘤生長(zhǎng)。貝伐單抗，一種單克隆抗VEGF抗體，它主要通過(guò)抑制VEGF與其受體VEGFR1、VEGFR2結(jié)合，降低VEGF誘導(dǎo)的血管通透性異常，抑制了腫瘤的血管生成，減緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑：PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑可分為PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、mTOR/PI3K抑制劑和AKT抑制劑。
圖4 卵巢癌的信號(hào)通路和新的治療靶點(diǎn)[16]
在卵巢癌靶向治療中，抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugates，ADCs）的使用大大提高了偶聯(lián)藥物的特異性。
3C12‐DOX偶聯(lián)物在體內(nèi)外均具有明顯的抑制腫瘤的作用，而且安全性優(yōu)于單用化療藥物（DOX）[17]。該偶聯(lián)物是以Sp17單克隆抗體3C12為靶向載體，與阿霉素（doxorubicin，DOX）偶聯(lián)形成的，可特異性結(jié)合卵巢癌組織中的Sp17。
EpCAM單克隆抗體MOC31與假單胞菌外毒素A（pseudomonas exotoxin A，PE）偶聯(lián)形成的免疫毒素MOC31PE能抑制卵巢癌細(xì)胞蛋白合成，減弱細(xì)胞活力，減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
隨著對(duì)卵巢癌研究的深入，未來(lái)將會(huì)有更多卵巢癌的藥物的問(wèn)世。
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