PPAR signaling pathway
過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是由脂肪酸及其衍生物激活的核激素受體，屬于核激素受體家族中的配體激活受體。PPARs和其他核受體超家族一樣，本質(zhì)上為一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，均為單亞基，具有N端區(qū)（A/B區(qū)）、居中高度保守的DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)）和C端的激素結(jié)合區(qū)（E區(qū)）。 在不同的物種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型，控制許多細胞內(nèi)的代謝過程，屬于配體誘導(dǎo)核受體，亞型包括PPARα（也稱為NR1C1），PPARα通過調(diào)節(jié)參與肝臟和骨骼肌脂質(zhì)代謝基因的表達，在清除循環(huán)或細胞脂質(zhì)中發(fā)揮作用。PPARβ/δ參與脂質(zhì)氧化和細胞增殖。PPARγ促進脂肪細胞分化以增強血糖攝取。PPAR轉(zhuǎn)錄活性可通過與磷酸酶和激酶的非基因串?dāng)_來調(diào)節(jié)，包括ERK1 / 2，p38-MAPK，PKA，PKC，AMPK和GSK3。PPARs調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的經(jīng)典途徑包括其通過與配體結(jié)合的初始激活與視黃醇類X受體（RXR）的異二聚化。PPAR-RXR二聚體與位于啟動子或基因內(nèi)區(qū)的DNA應(yīng)答元件（PPRE）結(jié)合。同時，核受體共激活因子（co-activator）與PPAR-RXR協(xié)同作用并且補充和穩(wěn)同活性轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，脂肪形成，維持代謝穩(wěn)態(tài)和炎癥的基因的表達，并在多種人腫瘤中誘導(dǎo)抗癌作用。
PPAR信號通路的研究進展
PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）信號通路是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑，它在脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及心血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用。近年來，PPAR信號通路的研究取得了一系列進展，特別是在藥物開發(fā)和疾病治療方面。
PPAR亞型及其功能
PPAR家族包含三種亞型：PPARα、PPARδ（有時稱為PPARβ）和PPARγ。這些亞型在結(jié)構(gòu)上相似，但它們在不同的組織中表達，并執(zhí)行特定的生物學(xué)功能。例如，PPARα主要在肝臟、心臟和血管中表達，參與脂肪酸的氧化和能量代謝。PPARγ則在脂肪組織中表達，促進脂肪細胞分化和胰島素敏感性。PPARδ的表達更為廣泛，涉及葡萄糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)控。
PPAR配體和激活機制
PPAR可以通過結(jié)合天然或合成的脂溶性配體而被激活。激活后，PPAR與其伴侶核受體RXR形成異源二聚體，進而結(jié)合到DNA上的PPRE（過氧化物酶體增殖物響應(yīng)元素），調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達。這個過程涉及到轉(zhuǎn)錄共激活劑的招募，最終影響脂質(zhì)和糖代謝。
PPAR信號通路與疾病治療
PPAR信號通路的激活劑已經(jīng)被用作治療多種代謝性疾病的藥物。例如，噻唑烷二酮類（TZDs）是PPARγ的特異性激動劑，用于治療2型糖尿病。此外，非甾體抗炎藥（NSAIDs）和某些前列腺素類似物也能激活PPARα，從而影響炎癥和血栓形成。
最新研究成果
最新的研究表明，中藥干預(yù)高脂血癥相關(guān)的信號通路中，PPAR信號通路占據(jù)了非常重要的地位。中藥通過參與膽固醇的合成與分解、脂肪酸氧化等生物學(xué)過程，維持脂質(zhì)代謝的動態(tài)平衡，從而調(diào)節(jié)血脂水平。此外，PPARγ/LXRα/ABCG1信號通路在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色，中藥制劑如暢脈樂膠囊通過調(diào)控這一信號通路，可能對動脈粥樣硬化大鼠的治療有益。
分子動力學(xué)模擬也被用來探索PPARα的內(nèi)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，這有助于理解PPAR亞型的結(jié)構(gòu)動態(tài)和配體識別，為設(shè)計新的PPARα配體提供理論基礎(chǔ)。
PPAR信號通路的研究不僅增進了我們對脂質(zhì)代謝和相關(guān)疾病機制的理解，而且為開發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點。隨著研究的深入，未來可能會有更多基于PPAR信號通路的治療藥物問世。
