Cancer Cell：基因體甲基化與癌癥

日期：2014-09-29 09:10:39

南加州大學(xué)USC的科學(xué)家們解析了一種血癌治療藥物的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，這種藥物能夠影響基因體（gene body）的甲基化，進(jìn)而改變基因的表達(dá)。這說(shuō)明人們可以將基因體甲基化作為靶標(biāo)，開(kāi)發(fā)新的癌癥治療藥物。這項(xiàng)研究發(fā)表在九月二十五日的Cancer Cell雜志上。

說(shuō)起DNA甲基化，多半是指基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化。這種表觀遺傳學(xué)修飾能夠在不改變序列的情況下關(guān)閉基因的表達(dá)，在胚胎發(fā)育等重要過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。甲基化出現(xiàn)問(wèn)題與包括癌癥在內(nèi)的多種人類(lèi)疾病有關(guān)。

人們往往認(rèn)為，甲基化抑制劑的作用靶標(biāo)就是DNA啟動(dòng)子甲基化，通過(guò)活化相關(guān)基因來(lái)進(jìn)行治療。實(shí)際上甲基化抑制劑也能對(duì)基因體甲基化產(chǎn)生影響，基因體甲基化與基因表達(dá)正相關(guān)，但此前人們并不清楚這種修飾的具體功能。

地西他濱（5-Aza-CdR）作為一種甲基化抑制劑，是治療白血病前期的表觀遺學(xué)藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，5-Aza-CdR治療不僅活化了抑癌基因，還降低了過(guò)表達(dá)的癌基因。受到藥物影響的許多基因涉及了c-MYC調(diào)控的代謝過(guò)程

“我們用地西他濱處理癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一些腫瘤抑制基因被重新激活，一些癌基因的表達(dá)被減少，”文章的通訊作者，USC的副教授Gangning Liang博士說(shuō)。“這種藥物能通過(guò)去甲基化起到上述雙重作用，這一點(diǎn)令我們非常意外。”

“最初的表觀遺傳學(xué)治療可以追溯到1980年，那時(shí)洛杉磯兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了5-Azacytidine的DNA去甲基化作用。現(xiàn)在這種治療已經(jīng)成為了骨髓增生異常綜合癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，”文章的另一位通訊作者Peter Jones教授說(shuō)，“我們一直以為，這種藥物的作用是啟動(dòng)基因，給癌細(xì)胞重新裝上‘剎車(chē)’。而這項(xiàng)研究表明，去甲基化也會(huì)降低基因的表達(dá)水平，這些基因在癌癥中發(fā)生了過(guò)表達(dá)。這兩種截然不同的途徑，有助于解釋表觀遺傳學(xué)療法的作用機(jī)制。”

研究人員指出，基因體甲基化也是甲基化抑制劑的作用靶點(diǎn)。基因體DNA的去甲基化，會(huì)下調(diào)過(guò)表達(dá)的癌基因。要恢復(fù)這些基因的高水平表達(dá)，需要DNMT3B介導(dǎo)的重新甲基化。

這項(xiàng)研究提供的直接證據(jù)，為人們展現(xiàn)了基因體甲基化與基因轉(zhuǎn)錄的因果關(guān)系。