Cancer Cell：隱藏在“垃圾DNA”中的癌基因
日期：2014-09-11 09:01:45
科學家們一直致力于在基因組中尋找與癌癥有關的遺傳學改變。在此基礎上，人們對癌癥的理解以及癌癥治療都取得了巨大的進展。
這類研究大多關注基因組的編碼區域，但這一區域只占到人類DNA的2%，應該還有大量癌癥相關突變發生在非編碼DNA上。非編碼DNA曾被稱為“垃圾DNA”，雖然人們早已知道它們其實并不是垃圾（許多轉錄為RNA），但解析這些序列的功能并不容易。
日前賓夕法尼亞大學的副教授Lin Zhang領導研究團隊發現，一個非編碼RNA的表達與卵巢癌有關，這一成果發表在本周的Cancer Cell雜志上。
研究人員在卵巢癌、乳腺癌等12種癌癥中，建立了將近14,000個長非編碼RNA（lncRNA）的DNA拷貝數圖譜。卵巢癌和乳腺癌是兩個主要的BRCA相關癌癥。隨后，他們以臨床、遺傳學和基因表達數據為基礎進行過濾，剔除了與癌癥無關的拷貝數改變，系統地研究了剩下的37個 lncRNA。
研究顯示，1號染色體上的FAL1（focally amplified lncRNA）就是一個RNA癌基因。迄今為止，只有少數lncRNA與癌癥關聯起來。研究人員給免疫功能低下的小鼠引入人類卵巢腫瘤，然后注入siRNA對FAL1進行RNA干擾，這一措施成功使腫瘤出現了萎縮。
個性化診斷
FAL1在卵巢癌和乳腺癌中存在過表達，通過RNAi阻斷該基因的活性，能減少癌細胞的生長。另一方面，這個基因的過表達會促進細胞的生長。研究人員在人卵巢癌樣本中進行分析，發現FAL1的高表達與預后差有關。
“這是首次在全基因組范圍內，通過生物信息學和臨床信息系統性地鑒定lncRNA，”Zhang說。
為了鑒定FAL1的功能，研究人員找到了與FAL1 RNA有關的蛋白BMI1。BMI1是基因調控復合體PRC1中的一員，能下調數百個基因的表達，其中就包括編碼腫瘤抑制蛋白p21的基因。研究顯示，FAL1缺失會使BMI1蛋白變得不穩定。
研究指出，卵巢癌中的FAL1擴增使FAL1 RNA過量，增強了BMI1蛋白的穩定性，下調了p21，并最終導致細胞生長脫離控制。FAL1的表達可以作為生物學指標，幫助人們預測BRCA相關癌癥的預后情況。另外，人們也可以開發小分子藥物，特異性靶標FAL1 RNA或者阻斷FAL1-BMI1相互作用，對相關癌癥進行治療。
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