浙江大學PNAS揭示疾病病因機制
日期：2014-08-25 08:49:59
來自浙江大學醫學院的研究人員證實，缺氧導致促腎上腺激素釋放激素受體1（CRFR1）和水通道蛋白-4（aquaporin-4）過度激活誘導了腦水腫。這一研究發現發表在8月21日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。
浙江大學醫學院的杜繼曾（Ji-Zeng Du）教授和陳學群（Xue-Qun Chen）教授是這篇論文的共同通訊作者。兩位教授共同組成了低氧與腦-內分泌-免疫網絡研究組，從事低氧對腦-內分泌-免疫網絡作用的可塑性及調控機理，以及低氧比較生理學與神經生物學研究。
我國西部的青藏高原，最大的自然地理特征就是低氧，低氧不僅影響人們的健康，嚴重時還可導致高原病（延伸閱讀：中外學者Nature子刊解讀藏族人如何適應高原 ）。高原性低氧腦水腫是最危險的急性高原病，常發生在嚴重低氧時，處理不當或不及時會危及生命，然而其發病機制，至今尚不十分清楚。
下丘腦、垂體、腎上腺皮質三者共同構成相互協調的HPA軸，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）通過其受體CRFR1和CRFR2發揮生理學作用。CRFR1受體在應激中起重要作用。應激促使下丘腦室旁核（PVN）釋放CRF，作用于腺垂體CRFR1受體，促進垂體細胞分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），通過血漿促進腎上腺皮質激素的釋放，促使機體對刺激作出反應。CRFR1屬于G-蛋白歐聯受體家族，在中樞神經系統和其他系統中廣泛分布，參與HPA軸功能調節、心血管系統功能的調節，以及免疫功能的調節，整合神經-內分泌-免疫網絡。
水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)水通道蛋白是哺乳動物細胞膜上轉運水的特異孔道,廣泛分布于機體組織細胞中,參與維持細胞內外水的平衡。水通道蛋白為水分子轉運通過細胞膜脂質雙分子層的一種膜蛋白,水通道蛋白-4為10種哺乳動物水通道蛋白之一。
在這篇文章中研究人員報告稱，證實低壓缺氧可誘導大鼠腦水腫和神經元凋亡，提高皮質中CRF、CRFR1、AQP4和endothelin-1 (ET-1)的表達。除了CRF自身表達增高，采用CRFR1拮抗劑進行預處理可以阻斷所有的這些效應。此外，他們還讓培養的原代星形細胞中表達了CRFR1和AQP4，證實外源性的CRF可通過CRFR1起作用，觸動cAMP/PKA信號。上調的cAMP/PKA信號導致AQP4磷酸化及表達，促進了水流入到星形細胞中，使得ET-1表達上調。最后，利用轉染CRFR1+和AQP4+的CHO細胞，他們證實轉染的CRFR1+通過轉染的AQP4+導致了水腫。
這些結果表明，低氧觸動了皮質釋放CRF，CRF作用于CRFR1引發皮質星形細胞中的cAMP/PKA信號，導致了AQP4激活和腦水腫。
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