泛素化信號調(diào)節(jié)細胞自噬機制獲揭示
日期：2014-08-06 09:11:24
美國時間7月14日，國際學術期刊《癌細胞》在線發(fā)表了中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所胡榮貴課題組的最新成果，揭示了具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1通過介導細胞自噬受體蛋白（OPTN）的泛素化修飾，促進細胞自噬受體復合物形成，“激活”細胞自噬，從而抑制腫瘤細胞增殖的分子機制。
專家評價稱，該項研究成果為進一步研究OPTN的生理作用及其突變的病理意義，提供了新的研究視角，或?qū)⒂兄谝约毎允蔀榘邢虻哪[瘤化療藥物開發(fā)。
自噬途徑是細胞對胞內(nèi)的大分子物質(zhì)的包被、吞噬后在溶酶體中降解的過程。目前已知某些自噬受體蛋白的基因突變或缺失與多種人類疾病相關。這些疾病表現(xiàn)各異卻也有部分共同的特點。例如：OPTN由于其基因的某些位點的突變最早被發(fā)現(xiàn)與人類的各型青光眼有關而得名。
研究人員發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制活性的泛素連接酶HACE1能夠與 OPTN 蛋白直接相互作用，并催化OPTN的多泛素化，泛素化后的OPTN被 p62 的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域識別，并形成大的自噬受體蛋白復合物，顯著增加細胞內(nèi)自噬途徑降解蛋白質(zhì)的通量，從而“激活”細胞自噬，揭示了細胞內(nèi)泛素化信號系統(tǒng)調(diào)節(jié)細胞選擇性自噬的一種新的模式。有趣的是，OPTN蛋白經(jīng)HACE1介導的、以泛素K48方式連接的泛素鏈修飾后主要通過溶酶體依賴的自噬途徑被降解。
這個發(fā)現(xiàn)不同于“泛素K48連接的多泛素鏈只靶向底物進入蛋白酶體降解”的經(jīng)典知識。基于大量臨床樣本的數(shù)據(jù)進一步表明，HACE1和OPTN在肝癌、胃癌等腫瘤組織中高發(fā)突變或低表達，而在多種腫瘤細胞中恢復HACE1-OPTN軸心可以激活自噬而顯著抑制腫瘤增殖。
