PNAS：胰島素如何與靶細(xì)胞結(jié)合？
日期：2014-08-06 09:10:50
自從1922年里程碑式的發(fā)現(xiàn)以來，胰島素已經(jīng)改善了世界上5億多人糖尿病患者的健康，并延長了他們的壽命。然而，這種關(guān)鍵激素如何與身體器官中的靶細(xì)胞結(jié)合？已經(jīng)提出了一個持久的科學(xué)之謎。目前，來自美國克里夫蘭、芝加哥、澳大利亞、印度和俄勒岡的一個國際研究小組，發(fā)現(xiàn)了胰島素及其結(jié)構(gòu)，有望使我們設(shè)計出新的胰島素產(chǎn)品，更好地調(diào)節(jié)糖尿病患者的新陳代謝。
由Michael A. Weiss博士（克里夫蘭凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院）和Michael C. Lawrence博士（沃爾特和伊萊扎研究所和澳大利亞墨爾本大學(xué)）共同領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，解釋了胰島素分子如何利用一種“保護(hù)鉸鏈”來參與胰島素受體內(nèi)的主要結(jié)合位點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年8月初的《PNAS》雜志。要解決這個問題，需要整合運(yùn)用合成、生化、生物、光譜學(xué)和晶體結(jié)構(gòu)學(xué)的方法。
凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院杰出教授和生物化學(xué)系主任Weiss稱：“我們發(fā)現(xiàn)了胰島素如何與靶細(xì)胞結(jié)合、從而觸發(fā)一系列生物學(xué)信號的重要機(jī)制，這種分子信號對于我們?nèi)绾卫煤蛢Υ鎭碜晕覀兪澄锏娜剂希菢O為重要的。自從1969年已故諾貝爾獎得主Dorothy C. Hodgkin闡明胰島素的存儲結(jié)構(gòu)以來，這種信號分子已經(jīng)吸引了很多國際科學(xué)研究的關(guān)注。”
在本次調(diào)查研究中，Weiss、Lawrence及其同事們在胰島素內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個保護(hù)鉸鏈，當(dāng)它關(guān)閉時，可確保激素存儲為一種安全的形式，直到它適時地打開——這種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變可允許其對接到肌肉、肝臟、脂肪和其他組織靶細(xì)胞的表面。這種對接是代謝信號的第一步，例如，這可使靶細(xì)胞能夠吸收葡萄糖（糖構(gòu)建模塊），從而避免血液中葡萄糖的積聚（高血糖）——糖尿病的基本特征。
研究人員通過觀察晶體結(jié)構(gòu)（在其構(gòu)建模塊中，一個單一的胰島素分子結(jié)合到胰島素受體片段上）中可視化的復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，發(fā)現(xiàn)了保護(hù)性鉸鏈。過去的研究，包括胰島素結(jié)構(gòu)先驅(qū)Hodgkin在內(nèi)，都集中在缺乏受體的6個胰島素分子組（六聚體）。這種封閉形式的胰島素，關(guān)系到它如何存儲在體內(nèi)或制備在藥物制劑中。六聚體含有三對胰島素分子（二聚體）。每個二聚體包含八個芳香環(huán)的交叉點(diǎn)，四個來自每個胰島素分子。（芳香環(huán)是分子內(nèi)的碳原子形成的閉環(huán)結(jié)構(gòu)）。在激素開放和活躍形式的新圖像中，這些芳香環(huán)駐留在細(xì)胞受體的口袋內(nèi)。因此，胰島素打開一個鉸鏈，接觸其功能表面。
Weiss稱：“我們相信，胰島素的關(guān)閉形式進(jìn)化到允許其高效地生產(chǎn)并儲存在胰腺內(nèi)。然而，在這種狀態(tài)下穩(wěn)定的胰島素變異形式，沒有生物活性。”
這些開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，帶領(lǐng)研究人員進(jìn)入下一個研究階段——如何將這些結(jié)果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，為患者制造更安全和更有效的胰島素產(chǎn)品。最終目標(biāo)是，開發(fā)新分子形式的胰島素，將確保保護(hù)鉸鏈應(yīng)該打開時才會在胰島素內(nèi)打開。更新、更有效的胰島素版本令人印象深刻：超速效胰島素“智能泵”配方，是美國國立衛(wèi)生研究院和青少年糖尿病研究基金會（JDRF）的一個戰(zhàn)略目標(biāo)；胰島素的超穩(wěn)定模式，將有利于發(fā)展中國家制冷條件有限的患者；甚至“聰明”的胰島素分子，當(dāng)血液中的葡萄糖濃度低于正常時，其會停止工作。胰島素安全和有效性的改善，有望減少糖尿病患者的長期健康后果，如腎衰竭、失明和截肢。
Weiss稱：“我們已經(jīng)解決了一個現(xiàn)實(shí)問題，40多年來對胰島素如何在體內(nèi)制造的一部分解釋，在準(zhǔn)備使用之前，它如何在特異性胰腺β細(xì)胞內(nèi)折疊？如何結(jié)合到細(xì)胞內(nèi)的受體？胰島素如何降解？”
對胰島素分子的描述，已經(jīng)有幾十年的時間，并一直持續(xù)到今天：第一，研究人員試圖了解，當(dāng)胰島素存儲在胰腺β細(xì)胞內(nèi)時它看起來像什么。第二，他們需要表明，當(dāng)胰島素結(jié)合到細(xì)胞上的胰島素受體時，它看起來像什么。第三，他們想說明，受體如何改變其形狀，響應(yīng)結(jié)合的胰島素，以在細(xì)胞內(nèi)傳輸信號。
