Nature發現備用遺傳操作指令
日期：2014-07-10 08:58:37
利用在HIV感染中起至關重要作用的一種基因展開研究，馬里蘭大學的研究人員發現某些人類基因具有一套備用操作指令，其寫入在它們的蛋白質制造機器中。備用指令可迅速地改變蛋白質的成分、功能以及生存的能力。
這一稱作為程序性核糖體移碼（programmed ribosomal frameshifting）的現象，是在1985年于病毒中被發現。資深作者、馬里蘭大學細胞生物學與分子遺傳學教授Jonathan Dinman說，發表在7月9日《自然》（Nature）雜志上的這項研究，第一次證實了人類基因利用程序性核糖體移碼來改變其組裝蛋白質的方式。
在Dinman和同事們研究的這一免疫系統相關基因中，程序性核糖體移碼觸動了一個過程，機體利用它來清除某些免疫分子，從而控制發燒、炎癥和器官衰竭等潛在有害副作用。Dinman說，這一研究發現有可能促成更好地治療艾滋病、過敏和移植器官的排斥反應。
“當你想關閉機體某部分的免疫反應或免疫反應的一個方面，而不觸及另一部分或另一方面時，這具有重要的意義。它有可能促成非常特異的、無副作用的治療方法，”Dinman說。
核糖體是存在于每個活細胞中的蛋白質工廠，將氨基酸聚集到一起，組裝成蛋白質鏈生成細胞所需的幾乎所有東西。信使RNA鏈是模板。三個核苷酸為一組代表一個氨基酸；其被稱之為三聯體密碼子。特異的轉運RNA分子“讀取”每個密碼子，將匹配的氨基酸遞送至核糖體進行裝配。一些密碼子充當了終止標志，指示核糖體釋放完成的蛋白質鏈。
想象一下信使RNA就是由三個字母的單詞（密碼子）、空格和標點符號（終止密碼子）構成的一個文本。
為了按正確的順序組裝蛋白，核糖體必須讀取每個密碼子、空格和終止密碼子所有三個部分。但有時候信使RNA包含的一些信息，可以重編程核糖體向前或向后跳躍一個或兩個位置——轉換閱讀框。這會改變文本。現在轉運RNA讀取新的命令生成了完全不同的蛋白質，或是無義RNA。
移碼信號常見于一些病毒中，病毒利用它們來將多套命令塞入到一個RNA鏈中。很早以前Dinman就懷疑人類細胞也有移碼信號，并且它們是有用的。
自上世紀90年代以來Dinman一直在研究核糖體移碼。Dinman說：“這些都是非常復雜的RNA結構，在人類細胞中尋找它們需要大量的計算機內存。直到過去10年，計算機才足夠快速及強大可用于尋找這些信號。”
Dinman和主要作者Ashton Trey Belew對人類白細胞表面的CCR5基因展開了研究。CCR5對于免疫系統極為重要，某些形式的HIV就利用它來進入健康細胞。
研究人員發現了CCR5中充當移碼信號的一種分子模式。針對人類活細胞和兔細胞提取物進行測試，他們發現這一信號提示了核糖體移碼。利用質譜法，他們證實移碼發生在CCR5內部預測是移碼信號的序列上。隨后，他們搜索了另一實驗室發布的人類核糖體數據庫，發現了確鑿的證據證實移碼以大概相同的速度發生于那一點。
他們還發現，稱作為microRNA-1224的小RNA片段將自身附著到了CCR5信使RNA的移碼位置。這一microRNA拉緊信使RNA，使得它不易彎曲，使得核糖體終止在那里，并經常滑過一兩個位置。
Dinman說：“什么調控了移碼？一直是該領域最大的一個問題。實際上這就是microRNA-1224正在做的事情。那隨后問題就變成了，其會造成什么后果？”
就CCR5而言，移碼將它背后的密碼子轉變為了無義RNA。由于核糖體不能讀取它們，細胞的其他元件會介入并破壞信使RNA及其相關蛋白。
這或許看起來像一件壞事。但是我們機體的免疫反應會引起諸如發燒等一些癥狀。免疫反應偶爾失控，會引起一些嚴重的、有時是致命的副作用。
Dinman認為，通過消除信使RNA和大量免疫系統蛋白，移碼發揮了調光開關的作用，將免疫反應降低到安全水平。
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