Science新聞：百年老藥逆轉自閉癥

日期：2014-06-19 09:21:53

給予單劑量的一種百年老藥可消除成年自閉癥實驗小鼠的某些癥狀。這種最初開發用于治療非洲昏睡病的化合物suramin可抑制神經元中增高的應激反應——研究人員認為這有可能是某些自閉癥特征的基礎。這一研究發現給人們帶來了希望，表明自閉癥的一些表征或許并非永久不變，甚至在成年期也可以得到糾正。

來自自閉癥患兒父母的一些報告支持了這一觀點，他們將自己的孩子描述為被困在了面紗的背后。“有時候揭開面紗，孩子們能夠更為正常地說話和玩耍，使用似乎并不存在的一些詞語，即便是在發燒或其他應激期的短時間內，”加州大學圣地亞哥分校遺傳學家Robert Naviaux說。

一些研究也表明或許可以撩開面紗。2007年，科學家們發現在高燒時83%的自閉癥兒童顯示暫時性的好轉現象。發燒的時間至關重要：母親發燒則可以給未出生的胎兒帶來更高的自閉癥風險。

作為從事細胞維持生命代謝過程研究的專家，Naviaux對此極感興趣。人們通常認為自閉癥是由于神經細胞之間的接觸點——突觸處的信號紊亂所致。鑒于發燒所產生的特殊效應，Naviaux想知道問題是否出在細胞的新陳代謝。

為了驗證這一觀點，他和同事們將焦點放在了細胞保護自身避免感染、溫度變化和毒素等威脅的細胞危險反應上。Naviaux解釋說：“細胞的行為就像處于戰爭中的國家。它們加固自身的邊境。它們不信任周圍的鄰居。如果出現問題的是神經元，中斷通訊有可能導致自閉癥患者社交困難；對視覺、聲音和感覺的敏感性增加；抵制新事物。

關鍵的作用因子有可能是ATP，ATP是細胞內能量的主要載體，它還能夠將信息傳遞給鄰近的其他細胞。當在過長的時間內ATP過度釋放之時，它可以誘導相鄰神經元發生一觸即發的細胞危險反應。2013年，Naviaux詳細地闡述了他的一種假說：自閉癥與持續長時間的、增強的細胞危險反應有關，其破壞了神經元內以及神經元之間的一些信號通路，促成了疾病的某些癥狀。

同年，他和同事們將焦點放在了suramin藥物上，將其作為終止這種反應的一種治療方法。自上世紀早期以來這種藥物一直用于殺死引起非洲昏睡病的生物體。1988年，它被發現能夠阻斷嘌呤能受體，后者可以結合嘌呤類和嘧啶類的化合物，其中包括ATP。這些受體存在于身體的每個細胞上：在神經元上，它們幫助協調了自閉癥中遭到損傷的許多過程，例如腦發育、新突觸生成、炎癥和運動協調。

為了確定suramin是否能夠使這些受體免于ATP的過度刺激，Naviaux小組利用小鼠展開了研究，這些實驗小鼠的母親在懷孕過程中暴露于模擬的病毒感染之下，使得小鼠形成了自閉癥樣的疾病。像自閉癥兒童一樣，這些小鼠不太參與社會活動，不喜歡尋求新奇的事物；它們避開不熟悉的小鼠，放棄探索迷宮的機會。在2013年的這篇論文中，研究人員報道稱在小鼠6周歲（相當于人類15歲）時開始每周注射suramin，發現這些特征逐漸消失。代謝改變所造成的許多影響，包括突觸結構、體溫、關鍵受體生成，以及神經元內的能量運輸或是得到糾正或是獲得了改善。

在發表于《Translational Psychiatry》雜志上的新研究中，研究人員給罹患同樣自閉癥樣疾病的6個月大（相當于人類30歲）的小鼠單次注射suramin獲得了同樣引人注目的結構。再次，從前孤僻的小鼠開始接近陌生同類，探查迷宮中不熟悉的地方，表明動物克服了對新奇事物的厭惡——這是自閉癥兒童的一個特征。在單次注射后，研究小組每周將suramin水平降低一半。在5周時間內，大多數的治療利益喪失。該藥物還糾正了具有自閉癥樣癥狀小鼠體內遭到破壞的18條代謝信號通路其中的17條通路。

Naviaux謹慎地表示，小鼠不等同于人類，在嚙齒類動物中顯示前景的治療曾經在人類中有不成功的記錄。他還說，長時間持續給予suramin治療不適合兒童，因為它會導致例如貧血的副作用。但他指出嘌呤能受體有19種；如果證實suramin對人類確有幫助，有可能開發出只靶向一個或幾個關鍵受體的新藥。研究人員正在啟動一項小型的單劑量suramin人類臨床試驗，他們希望能夠在今年年底完成這一試驗。

Akron兒童醫院兒科神經病學家Bruce Cohen說，這一研究是令人興奮。作者們提出了一種新概念，并對其進行了充分地測試，在單劑量后得到了非常積極地反應。不過，具有一些自閉癥特征的小鼠不一定能反映人類的整體狀況。“自閉癥不是一種疾病，而是能促成成百上千種狀況的一系列行為，是由于多種基因和環境效應所導致。偉大的研究工作都是以這樣的一項研究作為開始，但還有更多的工作要做。