Nature子刊：誰打開了癌變的開關
日期：2014-06-18 09:12:03
哈佛大學工程與應用科學院的David J. Mooney教授帶領研究團隊，在乳腺上皮組織中發現了正常細胞向惡性細胞轉變的潛在機制，乳腺上皮組織與乳腺癌密切相關。
高密度乳腺組織一直被認為是乳腺癌風險的重要標志，但人們此前并不了解其中的具體機制。Mooney和他的團隊在體外研究中逐一分析了各種機械和生物學變量，發現高密度乳腺組織中的機械力和化學環境，會驅動細胞進入侵襲性增殖的危險模式。這項研究于六月十五日發表在Nature Materials雜志上。
“基因突變是癌癥的根基，不過近十年來一些研究已經表明，細胞微環境在促進和抑制腫瘤發展中起到了關鍵性的作用，”文章的第一作者Ovijit Chaudhuri博士說。
這項新研究顯示，細胞外基質的硬度和成分能夠共同影響基因的活化，決定正常上皮細胞是否表現出惡性細胞的行為特征。“這項研究指出，檢測細胞微環境的成分和乳腺密度，可以更好的評估乳腺癌的風險，”Chaudhuri說。
“我們設計了能夠精確調節成分、多孔性和硬度的3D培養系統，以便分析不同參數對腫瘤發生的重要性，”文章的共同作者Sandeep Koshy說。“我們在這種培養體系中看到了一些參數對細胞行為的重要影響，這是傳統的2D細胞培養無法企及的。”
之前的同類研究，多半通過膠原蛋白的含量來調節細胞外基質的硬度，但Mooney的研究團隊指出，膠原對細胞不僅產生機械力作用，還會觸發特定的信號通路。在正常情況下，乳腺上皮細胞周圍的基底膜并不含有纖維狀膠原，出現這些物質會影響整個研究的結論。
為了排除不受控制的變量，研究團隊用藻酸膠替代了膠原，這種物質能夠使基質變硬同時又不結合任何細胞受體。研究人員發現，細胞外基質柔軟時乳腺上皮細胞表現出正常的行為。而當基質變硬時，細胞會上調癌癥相關基因的表達，提高PI3K通路的活性（該通路能促進細胞增殖和增強細胞的侵襲性）。
“我們在高硬度基質中觀察到的侵襲性結構，與早期的乳腺浸潤性導管癌很相似。研究顯示，促進細胞分裂的雌激素alpha [ER+]基因也被上調，”Koshy說。“令人稱奇的是，只需要改變細胞外基質的硬度或成分，就能誘導正常的乳腺上皮細胞出現癌變。”
進一步的研究顯示，在高硬度基質中增加laminin蛋白的濃度，能夠使乳腺上皮細胞恢復正常行為，laminin蛋白是基底膜中的一種天然成分。
除了為癌癥研究帶來新的啟示，這項研究中的海藻酸細胞外基質也很重要。“其他生物學研究可以從這一系統中受益，”Mooney說。“例如，干細胞生物學、創傷修復、以及多種組織和器官的發育研究都可以用到這一系統。”
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