Nature：發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的第三類狀態(tài)
日期：2014-05-28 09:12:20
來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠研究中證實(shí)，許多組織類型的靜息成體干細(xì)胞可響應(yīng)遠(yuǎn)處的損傷進(jìn)入一種可逆轉(zhuǎn)的“警戒”狀態(tài)。
這項(xiàng)研究第一次描述了細(xì)胞周期靜息時段的一種新狀態(tài)。它還解釋了干細(xì)胞是如何讓自身做好準(zhǔn)備快速響應(yīng)組織損傷，且不會過早投入能量消耗巨大的細(xì)胞周期的機(jī)制。這些警報細(xì)胞顯著不同于完全靜息或完全激活的干細(xì)胞，相比于完全靜息的干細(xì)胞它們能夠更迅速地分裂及修復(fù)隨后的組織損傷。
研究結(jié)果表明，幾乎所有的損傷類型都可以引起全身干細(xì)胞的注意，為未來可能的再生需求做好準(zhǔn)備。
神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授Thomas Rando博士說：“這些警戒干細(xì)胞可響應(yīng)遠(yuǎn)處的肌肉損傷發(fā)生顯著改變。它們處于半活化狀態(tài)，做好了準(zhǔn)備響應(yīng)更多的挑戰(zhàn)及生成所需的新組織。這是從未發(fā)現(xiàn)的一種對損傷的全身反應(yīng)。”
研究人員認(rèn)為，這種警戒狀態(tài)代表了一種新的細(xì)胞記憶形式，與免疫系統(tǒng)所呈現(xiàn)的細(xì)胞記憶相似，其依賴于以往的經(jīng)歷來驅(qū)動未來的反應(yīng)。
靜息狀態(tài)？
研究人員研究了小鼠肌肉干細(xì)胞（肌衛(wèi)星細(xì)胞）對于肌肉損傷的反應(yīng)。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，這些成體干細(xì)胞自然處于一種深靜息狀態(tài)，細(xì)胞的體積小，且無細(xì)胞分裂。這是一種細(xì)胞深層次的凍結(jié)。與之相反，其他大多數(shù)的細(xì)胞都可按照幾個獨(dú)立的、界限清晰的時期循環(huán)通過數(shù)輪DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂。靜息干細(xì)胞可以響應(yīng)局部的損傷信號或其他再生需求“喚醒”，進(jìn)入細(xì)胞周期。
Rando和同事們在實(shí)驗(yàn)室小鼠中研究了這一活化過程，觀察了一條腿上的肌肉干細(xì)胞是如何響應(yīng)鄰近肌肉損傷的。（在局部注射肌肉損傷毒素之前，他們對小鼠進(jìn)行了麻醉；在恢復(fù)期幫助它們緩解了疼痛并給予了抗生素。）研究人員原打算以未受損的那條腿上的靜息肌肉干細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)對照。然而，他們卻看到一些意想不到的事情。
Rando說：“未受傷的那條腿上的肌肉干細(xì)胞也發(fā)生了明顯的改變。它們的生物化學(xué)明顯不同于完全休眠靜息的細(xì)胞，也不同于完全活化的干細(xì)胞。我們將這種狀態(tài)稱之為一種靜息‘警戒’狀態(tài)。”
這些警戒細(xì)胞比未損傷小鼠中的靜息細(xì)胞要大。當(dāng)受到刺激時它們也更容易進(jìn)入細(xì)胞周期，且它們的線粒體活性增高。盡管發(fā)生了這些改變，警戒細(xì)胞自身并未積極地繼續(xù)通過細(xì)胞周期。這種情況是可逆轉(zhuǎn)的：在發(fā)生遠(yuǎn)處損傷后這些差異可持續(xù)存在大約28天，然后警戒細(xì)胞會再度顯示正常的全靜息狀態(tài)特征。
“警戒”細(xì)胞的能力
研究人員想知道，相比于靜息干細(xì)胞，這些“警戒”干細(xì)胞能否更快速地修復(fù)隨后的組織損傷。他們發(fā)現(xiàn)首先有一條腿經(jīng)受警報損傷的小鼠，在三天后相比于對照小鼠能夠更快速且有效地修復(fù)肌肉損傷。尤其是在24天的恢復(fù)期中，經(jīng)受警報損傷的小鼠的受損肌纖維在每個時間點(diǎn)都比對照小鼠的受損肌纖維要大。
令人驚訝的是，肌肉干細(xì)胞對于骨骼或輕微的皮膚損傷也變得非常警覺。反之，其他的非肌肉成體干細(xì)胞，包括骨髓造血干細(xì)胞和肌肉間充質(zhì)干細(xì)胞也響應(yīng)肌肉損傷變得警覺。
“很明顯這種警戒狀態(tài)是一種全身反應(yīng)，”Rando說。
盡管尚不完全清楚機(jī)體干細(xì)胞是如何接受這些警戒信號的，研究人員仍發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵的信號通路，其中一條受到mTORC1蛋白的控制。這一mTORC1信號激活了細(xì)胞分裂所需的蛋白質(zhì)生成，眾所周知在干細(xì)胞增殖中起重要作用。
另一種蛋白HGF以一種潛伏的形式存在于肌肉干細(xì)胞和其他組織細(xì)胞之間的空隙中，這使得它能夠很好地響應(yīng)全身循環(huán)信號。當(dāng)HGF活化時，它結(jié)合到干細(xì)胞表面，激活mTORC1信號通路。Rando和他的同事們發(fā)現(xiàn)阻斷HGF結(jié)合細(xì)胞，可以抑制這些細(xì)胞響應(yīng)遠(yuǎn)處損傷變得警覺，但尚不清楚是什么激活了HGF。
有可能促進(jìn)康復(fù)
Rando說：“我們是否可以開始鑒別出受到損傷時釋放到血液循環(huán)，然后進(jìn)入到這些組織中警告干細(xì)胞的一些分子？如果我們能夠更多地了解這些因子，有可能我們可以人為地警告將要接受受損的某人體內(nèi)的干細(xì)胞，以加速術(shù)后康復(fù)。”
研究結(jié)果還解答了長期以來關(guān)于細(xì)胞靜息狀態(tài)的一些問題。
Rando 說：“數(shù)十年前在實(shí)驗(yàn)室中研究細(xì)胞靜息狀態(tài)的研究人員注意到，當(dāng)你除去某些生長因子時，細(xì)胞會停止分裂。他們觀察發(fā)現(xiàn)了許多不同的方法讓細(xì)胞生存于這種狀態(tài)。然而直到現(xiàn)在，仍然沒有人能夠詳細(xì)地描述這種現(xiàn)象，或是探究它的生理影響。他們看到了我們現(xiàn)在在分子水平上對機(jī)體干細(xì)胞做出的解釋——這是首個真實(shí)的證據(jù)證實(shí)了，存在第二種實(shí)現(xiàn)更快速和有效組織修復(fù)的靜息狀態(tài)。”
