Cell揭示蛋白入核新機制

日期：2014-05-23 09:30:36

來自Ludwig腫瘤研究所的一項研究，確定了蛋白質主動、特異性穿梭進入細胞核中的一條新信號通路。發表在《細胞》（Cell）雜志上的這一研究發現捕獲了標記這樣的輸入蛋白的精確分子條形碼，描述了推動這一至關重要的過程的生物化學互作。這一發現有可能幫助闡明從自身免疫疾病到癌癥等一系列疾病的潛在分子功能障礙。

領導這一研究的是牛津大學臨床醫學系腫瘤遺傳學教授、Ludwig腫瘤研究所所長盧欣（Xin Lu）。盧欣教授是世界腫瘤分子醫學研究領域里赫赫有名的華人女科學家，其率先發現抑癌家族ASPP，并證實ASPP對抑癌基因p53有積極的激活作用，在國際分子腫瘤領域引起轟動。在國際著名期刊Cell、Molecular cell等發表近百篇研究論文。2007年當選為英國皇家病理學院院士。

盡管一些小蛋白能夠被動擴散通過核孔，大多數的核蛋白都必須通過專門的核孔主動地推動進入細胞核中，以確保細胞正常發揮功能。定位到特定細胞區室去的蛋白質往往攜帶著一段像條形碼一樣的氨基酸序列，告訴細胞的運輸機器組成元件，它們應該定位在哪里才能執行它們的生化職責。

盧欣說：“直到現在，還只是對一條負責主動運輸的核輸入信號通路進行了廣泛研究。它以編碼了核定位信號(NLS)的蛋白質作為目標。然而，有大約一半的入核蛋白質不具有NLS,它們的入核機制長期困擾著研究人員。現在我們發現了另一條信號，借助于它缺乏NLS的蛋白打上了核輸入的標記。”這一研究發現將幫助科學家們更好地了解許多至今未確定特征的蛋白質在細胞生命中所起的作用，并鑒別出許多其他的在細胞核中運作、執行基因調控和表達任務的蛋白。

研究人員是在調查盧欣實驗室多年來研究的重要腫瘤抑制蛋白——ASPP的入核機制過程中獲得她們的研究發現的。她們的實驗揭示了ASPP中一個廣泛共享的蛋白質結構元件：錨蛋白重復序列（ankyrin repeat，AR）,其在蛋白質的核定位中起至關重要的作用。

盧欣的研究小組證實，給蛋白質打上這條新信號通路標記的輸入信號包含兩個串聯的ARs，它們共享一個特征：都包含一個疏水氨基酸，位于重復序列的第13個氨基酸。她們發現，稱作為RanGDP的一種小蛋白結合了這一結構標記。盧欣和同事們將這一新信號通路命名為RaDAR (RanGDP-Ankyrin Repeat)核輸入信號通路。到目前為止她們已經鑒別出了超過46種人類基因組編碼的蛋白質攜帶了這種核轉運條形碼。

在解碼這一新的核輸入信號時，盧欣和她的研究小組還揭示了人類家族性黑色素瘤的一種可能的潛在分子機制。家族性的黑色素瘤往往與p16蛋白突變相關。盧欣說：“我們證實p16突變最常與這類癌癥相關。給予這種蛋白RaDAR條形碼，可導致其在細胞核中異常積聚。“這一RaDAR標記還與許多的細胞增殖和基因調控因子，包括NF-kB蛋白家族相關，NF-kB蛋白家族在細胞質和細胞核之間穿梭，與幾種人類癌癥、自身免疫性疾病和炎癥疾病相關。