PNAS：繪制全基因組“脆性位點”圖譜

日期：2014-05-07 09:06:35

人類細胞每次分裂都必須首先對它的46條染色體進行一次拷貝，以充當新細胞的指導手冊。通常情況下這一過程暢行無阻。然而有些時候，遺傳信息沒有獲得正確地拷貝和校對，會留下一些缺口或斷裂，細胞必須仔細地將它們拼接起來。

研究人員很早以前就認識到，稱作為“脆性位點”的某些染色體區域更易于斷裂，是人類癌癥的滋生地。但他們一直難以了解遺傳密碼中的這些脆弱點首先出現的原因。

來自杜克大學的一個研究人員小組通過全面繪制酵母中的脆性位點圖譜，發現脆性位點似乎存在于基因組的一些特殊區域，在這些地方由于某些DNA序列或結構元件導致了DNA拷貝機器減速或停頓。這項發表在5月5日《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的研究，有可能讓我們更深入地了解實體瘤中看到的許多遺傳異常的起源。

杜克大學醫學院分子遺傳學和微生物學教授Thomas D. Petes博士說：“其他的研究一直局限于檢測特定基因或染色體上的脆性位點。我們首次研究了整個基因組上數以千計的脆性位點，并探討了它們的共同之處。”

“脆性位點”這一術語最早出現在上世紀80年代，用來描述當哺乳動物中負責DNA拷貝的DNA聚合酶分子被阻斷時發生的染色體斷裂。在那之后，針對釀酒酵母的研究顯示當DNA復制之時某些DNA序列可使得聚合酶減慢速度或停頓下來。但卻沒有研究揭示這些延遲是如何導致脆性位點的。

在這項研究中，Petes想找到復制機器功能失常以及它在全基因組范圍所造成的遺傳影響之間的聯系。首先，他將酵母細胞中DNA聚合酶的水平降低至正常的十分之一。隨后，他利用微陣列技術繪制出了一些DNA片段重新排列的位置，表明這曾經是一個脆性位點。

在找到這些脆性位點后，他的實驗室用了1年多的時間來梳理文獻以求在他們發現的基因組區域中找到重現位點。最終他們發現，脆性位點與停滯DNA復制的序列或結構，反向重復序列、復制終止信號和轉移RNA基因等相關。

Petes說：“我們只是發布了冰山一角——還有許多工作你沒有看到是因為聯系還不夠顯著。即便是現在，我們也還沒有找到任何一個可非常明確地預測脆性位點的序列基序。我認為還有許多的途經減慢復制，因此不止一個信號表明會出現脆性位點。”

此外，Petes發現這些脆性位點構建出了驚人不穩定的基因組，導致了一些DNA片段混亂的重排、復制和缺失，或甚至整套染色體獲得或喪失。

埃默里大學生物學教授Gray Crouse（未參與該研究）說：“能夠在全基因組基礎上分析這些位點是一個重大的進步。很久以前人們就知道許多癌細胞有異常數量的染色體，在各種腫瘤細胞中觀察到許多不同的染色體重排?？赡苡性S多不同的原因導致了癌細胞中染色體不穩定。當前的研究工作表明，在一些實體瘤中觀察到的、脆性位點上的染色體重排有可能是由于混亂的復制終止所致。”