Nature闡析明星抑癌基因功能
日期：2014-04-30 09:10:26
腫瘤抑制基因BRCA1或BRCA2發(fā)生遺傳突變是迄今為止人類遺傳性癌癥風(fēng)險最常見的一個促進(jìn)因子，往往在年輕的育齡婦女中引起乳腺癌或卵巢癌。盡管科學(xué)家們曾嘗試在活體哺乳動物中測試BRCA基因，以闡明其在調(diào)控與基因組復(fù)制相關(guān)的一個修復(fù)過程中所起的作用，卻一直難以做到。
現(xiàn)在來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)了BRCA基因缺失可以加速促癌染色體重排的一個新機(jī)制。新研究結(jié)果解釋了，喪失BRCA1或BRCA2的功能是如何導(dǎo)致同源重組(HR)受損，并促進(jìn)了有缺陷、易出錯的同源重組修復(fù)的。
發(fā)表在4月28日《自然》（Nature）雜志上的這一研究發(fā)現(xiàn)，有可能最終為臨床醫(yī)生提供有價值的新信息，幫助他們在面對意義不明確的BRCA突變時確定風(fēng)險，指導(dǎo)患者治療，并為開發(fā)出抗癌療法提供了一個潛在的、有價值的新工具。
資深作者、BIDMC 癌癥中心乳腺癌腫瘤學(xué)項目負(fù)責(zé)人、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授Ralph Scully 博士說：“BRCA基因突變可引起乳腺癌和卵巢癌，在美國和全球這兩類癌癥累及成千上萬的婦女，往往導(dǎo)致正值壯年的這些女性患病。近20年來，科學(xué)家們一直在致力于更好地了解BRCA1和BRCA2的腫瘤抑制功能。
在DNA復(fù)制過程中DNA鏈經(jīng)常出現(xiàn)潛在有害的斷裂。當(dāng)這樣的斷裂發(fā)生之時復(fù)制叉會停頓在DNA損傷位點。如果不能得到適當(dāng)?shù)匦迯?fù)，DNA斷裂會導(dǎo)致基因組失去穩(wěn)定，引發(fā)癌癥和其他疾病。
Scully說：“幾年前，我們和其他的研究人員證實，BRCA1和BRCA2在復(fù)制停頓位點調(diào)控了同源重組。我們認(rèn)為，這一功能對于這些基因抑制乳腺癌和卵巢癌至關(guān)重要。然而直到現(xiàn)在，我們才獲得一些必要的工具在分子細(xì)節(jié)上研究活體哺乳動物細(xì)胞染色體上復(fù)制叉停頓位點的同源重組過程。”
為了解決這一問題，論文的第一作者、Scully實驗室的博士后工作人員Nicholas Willis利用在細(xì)菌中進(jìn)化的一種蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物構(gòu)建出了一個新工具。
Willis說：“我們發(fā)現(xiàn)可以操控大腸桿菌的Tus/Ter復(fù)合物在小鼠細(xì)胞中誘導(dǎo)位點特異性復(fù)制叉停頓和染色體同源重組。大腸桿菌這一標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)模式生物進(jìn)化出了一種非常簡單的系統(tǒng)以一種位點特異性的方式捕獲復(fù)制叉。這一系統(tǒng)是由稱作為Ter位點的短DNA元件所構(gòu)成，這一元件長度為21-23個堿基對，被Tus蛋白緊密結(jié)合。Tus以極高的親和力結(jié)合這些Ter元件，在復(fù)制叉靠近時其成為了復(fù)制叉沿著DNA前進(jìn)的一個障礙。Tus/Ter有效地設(shè)置了一個‘路障’，使得復(fù)制叉停頓。”
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺失BRCA1或BRCA2時，在Tus/Ter停頓復(fù)制叉處觸發(fā)的異常同源重組事件頻率比正常細(xì)胞增高。研究人員知道在這一位點他們觀察到了BRCA基因缺失促進(jìn)癌癥的一個新的重要過程。
Scully說，這一研究發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)科學(xué)和臨床之間架起了一座有前景的橋梁。“有時候遺傳測序檢測會揭示出一種不確定與癌癥相關(guān)的BRCA1或BRCA2突變。往往被描述為‘不確定意義的變異（Variants of Uncertain Significance，VUS）’,這些突變在健康婦女或是罹患乳腺癌或卵巢癌的婦女中都不具有足夠高的頻率。仔細(xì)檢測BRCA1和BRCA2 VUS突變體的同源重組功能或許可幫助將它們歸類為高風(fēng)險或低風(fēng)險組。”
此外，他補(bǔ)充道，了解在停頓復(fù)制叉位點同源重組的一些調(diào)控機(jī)制有可能為開發(fā)出一些新型的癌癥療法帶來希望。Scully說：“如果我們能夠利用這一工具來幫助開發(fā)出一些新的癌癥療法，這將是一個大滿貫。新系統(tǒng)或許還可用于基因組編輯，這被視作是開發(fā)新基因療法的開創(chuàng)性新技術(shù)中。”
