Elife聚焦：細胞中的反跳躍基因內戰
日期：2014-04-29 09:05:37
我們的身體中有37萬億個細胞，在每個細胞的內部都在進行著一場內戰。來自密西根大學的科學家們現在揭示了細胞是如何通過維持這種戰爭來防止造成太多繼發損傷的。
戰爭中的一方：你的“調控”DNA為生命提供日常的指令。另一方：一些小片段的流氓DNA像間諜一樣隱藏在你自身DNA的基因之間。這些流氓DNA片段時不時生成自身拷貝，“跳躍”到其他的DNA位點，往往引起有害突變。
我們的細胞是如何極力防止這些稱作為LINE-1反轉錄轉座子的流氓DNA的效應的，仍然是一個謎題。在發表于開發性期刊eLife上的一篇新論文中，來自密西根大學醫學院和霍華德休斯醫學研究所的科學家們和同事們像戰地記者一樣捕捉了這一戰爭的過程。
他們將焦點放在了一種叫做APOBEC3A的酶的防御活性上，證實當LINE-1反轉錄轉座子跳躍到新位點時APOBEC3A可引起它們內部發生突變。這可以阻止LINE-1反轉錄轉座子隨后侵入其他的DNA區域。
這一防御性攻擊向細胞內部的其他防御力量發送了信號，來抵制這一跳躍基因，清除遭到破壞的基因拷貝。
研究結果不僅幫助解答了機體的一個秘密，它們或許還可以幫助開發出一些癌癥藥物。由于其他的APOBEC酶可引起癌癥相關的一些突變——這種“來自友軍的誤射炮火”可使得這些酶成為新藥的潛在靶點。
APOBEC3A能夠消除LINE-1的活性，或許表明了采用一些抗癌藥物來阻斷APOBEC3有可能會造成一些影響。
該研究的領導者、密西根大學及霍華德休斯醫學研究所遺傳學家John Moran博士說，新研究結果向科學家們提供了有關一個猜測防御策略的首個證據。
“往往很難看到我們細胞內部的一個有效過程中通常所發生的事件。通過阻斷通常清除這種互作證據的一個過程，我們開始看到了正在發生的過程，”Moran說。
危險的垃圾
Moran說，我們的每個細胞中包含有多達50萬個LINE-1拷貝。LINE-1是所謂“垃圾DNA”的一個組成部分。盡管“垃圾DNA”構成了我們一半的遺傳物質，但至今仍不是很清楚這些“垃圾DNA”的作用。
大多數的LINE-1拷貝保持靜止，但在每個細胞中都存在著數十個活化拷貝。LINE-1反轉錄轉座子可以激活并跳躍，使得它們成為了危險的垃圾。
Moran和他的研究小組多年來一直從事LINE-1和其他跳躍基因研究。Moran說，事實上，人類的每250個致病突變中就有一個是由LINE-1所引起。因此，“垃圾”這一名稱并不符合事實。
以其人之道，還治其人之身
除對抗可引起突變的LINE-1跳躍，APOBEC酶還可對抗某些病毒。事實上，科學家們首次發現這些酶是在觀察人類細胞如何對抗HIV感染時。
就像HIV一樣，LINE-1通過生成遺傳序列RNA拷貝散布至我們整個的DNA。隨后，RNA被轉而復制為新的LINE 1拷貝，插入到我們DNA中的新位點——這一過程就稱作為反轉錄轉座作用。
在這篇新論文中，研究人員證實LINE-1具有一個重要的弱點。當新的DNA拷貝脫離RNA時，APOBEC3A分子可附著其上，改變DNA序列中的一些堿基對。具體說來，它將堿基“C”轉變為了堿基“U”。這些U堿基觸動了細胞的一種清理機制起作用，清除這一新的流氓DNA拷貝。
換句話說，是APOBEC3A通過自身引起新LINE-1拷貝發生突變，來搶先阻止了LINE-1跳躍造成的潛在突變。但APOBEC3A也可在我們DNA的其余部分造成突變危險——這意味著我們的細胞必須在一種強有力的防御和友軍誤傷危險之間找到一種平衡。
Moran推測，這種細胞內“免疫”有可能從地球上出現生命起就普遍存在。LINE-1包含有一種叫做逆轉錄酶的分子的密碼，當高等生命形式開始進化，不再利用不太穩定的RNA而轉而利用DNA來攜帶遺傳信息時這種分子起著至關重要的作用。
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