Cell揭示帕金森癥的病根
日期：2014-04-11 08:55:47
在帕金森癥中，LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）基因突變很常見。現在Johns Hopkins大學的科學家們，解析了這一致病因素摧毀大腦細胞的具體機制。這項研究于四月十日發表在Cell雜志上。
“這對于帕金森患者來說是一個重大的成果，”Johns Hopkins大學的Ted Dawson說，他與妻子Valina Dawson共同領導了這項研究。
核糖體是細胞內關鍵的蛋白合成機器。研究人員發現，LRRK2基因突變會增加核糖體蛋白的磷酸化，導致核糖體生成過多蛋白，最終將細胞推向死亡。
“近十年來，科學家們一直在試圖理解LRRK2突變是如何引發帕金森癥的，”NINDS的一位項目主管Margaret Sutherland博士說。“現在這項研究向人們展現了，LRRK2與帕金森癥發病機制的清晰關聯。”
帕金森癥在美國影響了超過五十萬人，這一退行性疾病會在神經系統多個部位對神經細胞發動攻擊，尤其是釋放多巴胺的大腦黑質區域（substantia nigra），而多巴胺對于機體的運動機能非常重要。在疾病初期，帕金森癥會引起不受控制的身體運動，例如手、臂或腿部顫動。隨著疾病的惡化，患者會逐漸喪失行走、語言或完成簡單任務的能力。
迄今為止，人們還不清楚大多數帕金森癥患者的病因。不過研究顯示，LRRK2基因突變在這種疾病中很常見。LRRK2是一種磷酸化激酶，有研究顯示LRRK2突變（如G2019S）會增加LRRK2介導的磷酸化。因此，鑒定被LRRK2磷酸化的分子，可以幫助人們理解帕金森癥中的神經細胞死亡。
研究人員決定以LRRK2作為誘餌，來鑒定其磷酸化的目標。他們在人類腎臟細胞中進行實驗，發現核糖體的蛋白組分是LRRK2磷酸化的對象。研究顯示，LRRK2中的致病突變會增加它對兩個核糖體蛋白（s11和s15）的磷酸化。此外，在LRRK2突變攜帶者的腦組織樣本中，s15的磷酸化水平也比對照組高。
隨后，研究人員將大鼠和人類的胚胎干細胞誘導成為神經細胞，并通過基因工程使其攜帶LRRK2基因突變。他們發現，這種突變會增加死亡細胞和磷酸化s15的量。研究顯示，如果LRRK2突變細胞中的s15蛋白發生突變，使其無法被LRRK2磷酸化，這些細胞就能夠免于死亡。
“這說明，s15核糖體蛋白在帕金森癥中起到了關鍵性的作用，” Dr. Dawson說。
為什么s15磷酸化增多會殺死神經細胞呢？此前有研究顯示，如果釋放多巴胺的神經元過表達LRRK2突變蛋白，果蠅就會出現神經細胞損傷和運動障礙。Dr. Dawson的研究團隊發現，這些果蠅大腦中的s15磷酸化水平升高。而且當s15無法被LRRK2磷酸化時，果蠅的細胞損傷和運動障礙能夠得到恢復。
有趣的是研究人員還發現，LRRK2突變果蠅大腦中所有蛋白的水平都異常高。這說明s15磷酸化的增加，使核糖體合成了過多的蛋白。他們用低劑量的anisomycin（可阻斷蛋白合成的藥物）處理果蠅，成功阻止了神經細胞損傷，恢復了果蠅的運動能力，盡管此時s15的磷酸化水平依然較高。
研究人員指出，蛋白合成過程中的故障，可能就是帕金森癥和其它一些神經退行性疾病的病根。
上一篇： 《Neurology》：骨髓干細胞或可用于中風治療
下一篇： Nature：靶向饑渴的腫瘤
