PNAS：科學(xué)家首次解開(kāi)人HAT蛋白的結(jié)構(gòu)

日期：2014-03-11 09:21:21

西班牙巴塞羅納生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB）的Heterogenic and Multigenic Diseases 實(shí)驗(yàn)室主任Manuel Palacín，是世界上研究HATs（heteromeric amino acid transporters，雜聚體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的專(zhuān)家之一。

在人類(lèi)中，有八個(gè)HAT分子。這些分子與以下疾病相關(guān)：稱(chēng)為氨基酸尿（aminoacidurias）的罕見(jiàn)疾病，例如lysinuric蛋白不耐受癥和胱氨酸尿癥（cystinuria）；卡波濟(jì)肉瘤病毒（Kaposi sarcoma virus）引起的感染發(fā)展；不同類(lèi)型的癌癥；可卡因使用的復(fù)發(fā)。HATs，顧名思義就是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們?cè)诩?xì)胞膜中發(fā)揮作用。HAT因?yàn)槠湫再|(zhì)，非常難以結(jié)晶，所以在原子水平上還沒(méi)有這些分子的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。然而，這些信息對(duì)合理的藥物設(shè)計(jì)是非常必要的。

在最近的《PNAS》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究，首次揭示了其中一個(gè)HAT蛋白的結(jié)構(gòu)。通過(guò)IPB的生化學(xué)家、瑞士伯爾尼大學(xué)的電子顯微鏡專(zhuān)家和Joint IRB-BSC Programme的計(jì)算生物學(xué)家之間的聯(lián)手合作，所獲得的這項(xiàng)突破性成果，為進(jìn)一步研究其他七個(gè)HAT蛋白的功能及解開(kāi)它們的結(jié)構(gòu)鋪平了道路。此外，本研究也為通過(guò)藥物抑制它們提供了第一份足夠詳細(xì)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

HATs和人類(lèi)疾病

HAT蛋白由兩個(gè)亞基構(gòu)成，一個(gè)輕鏈亞基用來(lái)運(yùn)送氨基酸，一個(gè)重鏈亞基可讓復(fù)合物移動(dòng)到細(xì)胞膜上，賦予其穩(wěn)定性。在人類(lèi)中，六個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)成一個(gè)攜帶4F2hc的復(fù)合體，而兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)成的復(fù)合體攜帶rBAT，因此總計(jì)有八個(gè)HAT。Palacín 解釋說(shuō)：“它們是插入細(xì)胞膜中的微型機(jī)器，在不斷地運(yùn)動(dòng)，吞噬細(xì)胞外空隙的氨基酸，將它們釋放到細(xì)胞質(zhì)中，或者相反。我們已經(jīng)知道復(fù)合物一部分的結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在，我們第一次在低分辨率上觀察到整個(gè)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。”

這項(xiàng)研究描述了4F2hc/LAT2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，共同第一作者包括IRB的博士后Albert Rosell和博士研究生Elena Álvarez-Marimon。Rosell解釋說(shuō)：“我們之所以選擇這個(gè)復(fù)合物，是因?yàn)樵谌祟?lèi)HATs中，它表現(xiàn)出最高的穩(wěn)定性，這給我們一個(gè)更好的機(jī)會(huì)來(lái)解開(kāi)它的結(jié)構(gòu)。”他指出，下一步工作是轉(zhuǎn)移到原子級(jí)分辨率，這個(gè)水平上的分辨率，可有助于研究這個(gè)“機(jī)器”如何工作的細(xì)節(jié)，獲得更多關(guān)于精確藥物靶標(biāo)的知識(shí)。

只有一些HATs與疾病有關(guān)。4F2hc/LAT1和4F2hc/xCT復(fù)合物在很多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)。Manuel Palacín稱(chēng)：“我們對(duì)這些復(fù)合物有更好和更詳細(xì)的了解，因此我們可為癌癥治療提供新的選擇。”該實(shí)驗(yàn)室還重點(diǎn)研究氨基酸尿。4F2hc/y+LAT1復(fù)合物的突變，能夠?qū)е?/span>lysinuric蛋白的不耐受性，這是一種罕見(jiàn)的疾病，已報(bào)道了200起病例。最終，rBAT/b(0,+)AT復(fù)合體突變可導(dǎo)致胱氨酸尿癥，這種疾病的發(fā)病率，估計(jì)每7000個(gè)新生兒中就有1例。