Science聚焦先天免疫重要“武器”
日期：2014-03-04 08:58:26
人體中對抗感染的一個重要武器進入到更為清晰的視野中。普林斯頓大學的研究人員發現了將病毒遺傳物質切成碎片，并幫助抵抗細菌的一種酶的三維結構。
揭示這一人體“先天免疫系統”第一響應者的結構，有可能促成新的策略對抗傳染原、前列腺及肥胖。這項研究工作發表在2月27日的《科學》（Science）雜志上。
研究小組的領導者、普林斯頓大學分子生物學助理教授Alexei Korennykh說，直到現在科學界一直缺乏人類RNase L酶的結構模型。
“現在我們獲得了人類RNase L的結構，我們開始了解RNase L基因致癌突變的影響。例如，一些罹患遺傳性前列腺癌的家庭往往在編碼RNase L的基因座中攜帶著一些遺傳突變。這種關聯如此強大，以致RNase L基因座也被稱作‘遺傳性前列腺癌1（hereditary prostate cancer 1）’。新發現的結構揭示了這些突變的位置，解釋了其中一些突變可能有害，或許致癌的原因。此外，RNase L對于胰島素功能也至關重要，一直與肥胖相關聯，”Korennykh說。
RNase L是先天免疫系統中的一個重要作用因子。先天免疫系統可對入侵物做出快速及廣泛的響應包括生成一種叫做干擾素的分子。干擾素將來自感染細胞的危險信號分程傳遞給鄰近健康細胞，由此激活RNase L開啟其切割RNA的能力。結果導致新細胞武裝起來破壞外源RNA。
Korennykh和他的研究小組揭示，這一三維結構由兩個幾乎完全相同的稱作為原聚體（protomer）的亞基所構成。研究人員發現一個原聚體找到并附著到RNA上，另一個原聚體則負責剪斷它。
第一個原聚體緊抓住構成RNA密碼的其中一個堿基，尤其是“U”堿基。另一個原聚體“計數”從U開始的RNA堿基，準確地跳過一個堿基，然后切割RNA。
盡管RNase L可以切割任何的RNA，甚至人體自身細胞的RNA，但它只會在受到干擾素激活時才這樣做。
Korennykh說：“我們驚訝地發現兩個完全相同的原聚體具有不同的作用，一個結合一個切割。一些酶通常采用不同的位點來結合底物，催化反應。就RNase L而言，似乎完全相同的蛋白質表面可以完成結合和催化。一個RNase L亞基隨機發揮結合作用，而另一個相同的亞基別無選擇只能完成催化作用。”
為了闡析RNase L酶的結構，研究人員首先構建了一個RNase L酶的晶體。主要的挑戰是找到一種方法適當地組合化學處理，在不破壞該酶的情況下迫使其結晶。
在經過多次試驗和錯誤之后，借助一種自動化系統博士后研究人員Jesse Donovan和研究生Yuchen Han成功地生成了這一晶體。
隨后采用強大的X射線轟擊這一晶體，當X射線擊中晶體中的原子時會發生衍射，形成的衍射模式可顯示晶體的結構。這些衍射模式揭示出了RNase L原子在三維空間中的排列情況。
同時，Korennykh實驗室的研究生Sneha Rath利用合成RNA片段著手研究了解了RNase L切割RNA的機制。Rath的結果與Han 和Donovan的結構研究結果相匹配，兩個數據最終揭示了RNase L是如何切割它的RNA靶標的。
最后，高級研究專家Gena Whitney和研究生Alisha Chitrakar在人類細胞中完成了另外一些針對RNase L的研究，證實了這一三維結構。
Korennykh說，現在揭開了這一人類結構，研究人員就可以探索一些途徑來增強或抑制RNase L活性實現醫學和治療用途。
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