Science：唐氏綜合癥能否治愈
日期：2014-03-04 08:58:01
人們一直認(rèn)為唐氏綜合癥中的認(rèn)知癥狀過(guò)于復(fù)雜，這種永久性損傷無(wú)法通過(guò)藥物治愈。麻省總醫(yī)院的Brian Skotko和許多研究者一樣，一直希望能夠推翻這一結(jié)論。
為了減輕唐氏綜合癥患者的智力缺陷，目前有兩個(gè)主要的藥物臨床測(cè)試正在進(jìn)行。其中一種藥物的靶標(biāo)是一個(gè)化合物，這種化合物在唐氏綜合癥和阿爾茨海默癥患者的血液中含量更高。另一種藥物針對(duì)的是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，這種系統(tǒng)會(huì)抑制唐氏綜合癥患者的大腦活性。Skotko指出，如果這些藥物能夠起作用，將為成年后的唐氏綜合癥患者帶來(lái)獨(dú)立生活的希望，與此同時(shí)，一些研究者們還在進(jìn)行著不懈的努力，希望能夠根除唐氏綜合癥。他們主要有兩個(gè)思路，其一是引導(dǎo)胚胎的大腦發(fā)育回到正軌，其二是失活額外的21號(hào)染色體，解決疾病的病因。“這是一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，”Tufts大學(xué)的胎兒遺傳病專(zhuān)家Diana Bianchi說(shuō)。
早期干預(yù)目前的藥物臨床試驗(yàn)主要針對(duì)的是成年的唐氏綜合癥患者，這些藥物如果效果不佳，很可能是因?yàn)榛颊呓邮苤委煹臅r(shí)間太晚，Bianchi說(shuō)。
唐氏綜合癥患者的大腦成熟后比正常水平小20%，其中的神經(jīng)元更少，并且會(huì)出現(xiàn)異常的細(xì)胞連接。Johns Hopkins大學(xué)的Roger Reeves研究了唐氏綜合癥的鼠類(lèi)模型，揭示了大腦發(fā)育初期發(fā)生的異常。研究顯示，受到疾病影響最大的區(qū)域主要有：海馬體，負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知功能的前額皮質(zhì)，以及協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、注意力和語(yǔ)言的小腦。
Reeves對(duì)小腦最感興趣。他注意到，在正常大腦發(fā)育過(guò)程中，小腦中的一群神經(jīng)干細(xì)胞在出生后第二天開(kāi)始瘋狂分裂。而在他研究的唐氏綜合癥小鼠中，細(xì)胞似乎缺乏這一步驟，結(jié)果使小腦無(wú)法達(dá)到正常大小，也無(wú)法行使正常功能。
為此，Reeves采用了一個(gè)強(qiáng)力生長(zhǎng)因子Sonic hedgehog。他在唐氏綜合癥小鼠出生后，向它們的小腦中注射這種生長(zhǎng)因子。他驚訝的發(fā)現(xiàn)只需注射一次，就可以使小腦以正常速度發(fā)育到正常的大小。研究指出，一些小鼠長(zhǎng)大以后學(xué)習(xí)缺陷得到了緩解，他的這項(xiàng)研究發(fā)表在Science Translational Medicine上。
然而僅基于這樣的小鼠實(shí)驗(yàn)，還不能對(duì)診斷為唐氏綜合癥的胎兒進(jìn)行相應(yīng)治療，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家Jeanne Lawrence說(shuō)。“你認(rèn)為可以根據(jù)小鼠研究就對(duì)兒童或孕婦用藥么？”
關(guān)閉多余的染色體Lawrence及其團(tuán)隊(duì)去年夏天在Nature雜志上公布了一個(gè)“沉默”多余21號(hào)染色體的新技術(shù)。她向21號(hào)染色體的一個(gè)拷貝插入XIST基因。正常情況下XIST位于X染色體上，負(fù)責(zé)關(guān)閉女性兩個(gè)X染色體中的一個(gè)。據(jù)Lawrence介紹，這一基因會(huì)產(chǎn)生一個(gè)長(zhǎng)鏈RNA，覆蓋住染色體，并啟動(dòng)阻斷基因轉(zhuǎn)錄的蛋白。Lawrence采用的是來(lái)自唐氏綜合癥患者的多能干細(xì)胞，她通過(guò)插入XIST基因，成功關(guān)閉了整個(gè)額外的21號(hào)染色體。研究顯示，被“沉默”的細(xì)胞可以正常發(fā)育。這一策略不僅可以成為研究唐氏綜合癥的有力工具，還可以幫助人們進(jìn)行藥物測(cè)試。
下一步，Lawrence打算從唐氏綜合癥小鼠模型提取神經(jīng)干細(xì)胞，并用XIST進(jìn)行處理，然后將它們移植回小鼠的海馬體，看看這些細(xì)胞是否能夠增殖，小鼠是否能夠恢復(fù)學(xué)習(xí)記憶的能力。她還計(jì)劃向小鼠海馬體的神經(jīng)干細(xì)胞直接輸入XIST基因，看是否能夠校正大腦的發(fā)育和功能。
不過(guò)，XIST治療離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段距離。拋開(kāi)技術(shù)問(wèn)題不談，這種強(qiáng)大的基因治療策略往往面臨著難以逾越的倫理障礙，對(duì)于產(chǎn)前治療來(lái)說(shuō)尤其如此。
