混合譜系白血病原癌基因MEIS1過表達機制研究獲進展
日期：2014-01-06 09:34:04
混合譜系白血病（MLL leukemia）是一類預后不良的血液系統惡性腫瘤，由于染色體易位形成MLL融合基因而得名。轉錄因子MEIS1的持續過度表達是混合譜系白血病的特征表現，其表達水平和人類急性白血病預后反向相關。MEIS1過度表達能夠縮短小鼠MLL相關白血病的潛伏期，并加速其發展。現有的證據表明MEIS1的致癌作用是源于表達水平的過度升高而不是其編碼蛋白的突變，但MEIS1基因在急性白血病中過度表達的分子機理還尚待研究。
近日，中國科學院北京基因組研究所王前飛研究組與美國芝加哥大學血液學教授Michael J. Thirman合作開展的“白血病中MEIS1過表達機制研究”取得階段性進展。
王前飛研究員及其實驗室成員通過采用比較基因組學結合功能實驗的方法，篩選出一個位于近3’端內含子區內的遠端增強子E9。研究發現，增強子E9不但能上調MEIS1的表達而且還帶有非常強的組蛋白H3K27ac、H3K4me1修飾，在不同的白血病細胞系中這些組蛋白在E9上的修飾和MEIS1表達的水平成正相關。令人吃驚的是， E9增強子所在的基因組區域是小鼠白血病模型中的“熱點”攻擊位點，反轉錄病毒通過整合插入到E9位點直接誘發白血病的發生。
研究人員應用生物信息學預測并結合定點突變方法進一步探索增強子介導的MEIS1持續活化的機制，最終發現MEIS1是通過激活增強子E9來實現在白血病中的持續高表達。該研究揭示了轉錄因子MEIS1通過遠端增強子調控自身表達水平的機制，為深入開展白血病的轉錄調控機理研究奠定了良好基礎。
該項研究的論文“Regulation of MEIS1 by distal enhancer elements in acute leukemia”于2013年10月在LEUKEMIA雜志發表。該成果揭示了轉錄因子MEIS1通過遠端增強子實現自調控的機制，為急性白血病的治療及研究起到了積極推動作用。
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