《Cell》提出癌癥形成新理論

日期：2013-11-04 09:29:34

100多年來(lái)，研究人員一直無(wú)法解釋癌細(xì)胞中染色體數(shù)目異常（這一現(xiàn)象被稱(chēng)作為非整倍體）的原因。許多人認(rèn)為，非整倍體只是癌癥的一種隨機(jī)副產(chǎn)物。

現(xiàn)在，哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組想出了一種方法來(lái)了解腫瘤中的非整倍體模式，以及預(yù)測(cè)在受累染色體中哪些基因有可能是癌癥抑制基因或是促癌基因。他們提出非整倍體是癌癥的驅(qū)動(dòng)者而不是它的結(jié)果。這項(xiàng)研究在線發(fā)表在10月31日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，提出了一種關(guān)于癌癥形成的新理論，有可能促成新的治療靶點(diǎn)。

“當(dāng)你看向一個(gè)癌細(xì)胞時(shí)，它看起來(lái)一團(tuán)混亂，有基因缺失和擴(kuò)增，有染色體增多和丟失，就像有人將一根雷管丟到了細(xì)胞中。這看起來(lái)好像是隨機(jī)的，但事實(shí)上以往的研究工作表明，染色體和染色體臂的改變具有特定的模式，這意味著我們可以了解這種模式以及它是否或是如何驅(qū)動(dòng)了癌癥，”論文的資深作者、哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、Brigham婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)教授Stephen Elledge說(shuō)。

“我們所做的就是，提出了一種關(guān)于這一運(yùn)作機(jī)制的新理論，然后采用數(shù)學(xué)分析來(lái)證實(shí)它。”

挖掘答案

從“癌基因革命”至今數(shù)十年來(lái)，癌癥研究的焦點(diǎn)都集中在異常激活癌基因或是失活抑癌基因的突變上。對(duì)于非整倍體，即整個(gè)染色體或染色體臂增加或缺失的影響，一直以來(lái)大多未被探究。

Elledge和他的研究小組懷疑，非整倍體在癌癥中發(fā)揮了重要的作用，因?yàn)槿旧w丟失或增加有可能影響了與腫瘤相關(guān)過(guò)程，如細(xì)胞分裂和DNA修復(fù)有關(guān)的一些基因。

為了驗(yàn)證他們的假設(shè)，研究人員與哈佛醫(yī)學(xué)院和Brigham婦女醫(yī)院的Wei Xu及Peter Park一起，開(kāi)發(fā)了一種叫做TUSON Explorer的計(jì)算機(jī)程序。利用這一程序分析了三個(gè)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中8,200多對(duì)癌組織和正常組織樣品的基因組序列數(shù)據(jù)。

他們基于突變模式生成了一個(gè)可疑癌基因和抑癌基因列表，發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥驅(qū)動(dòng)基因比預(yù)期的更多。隨后他們根據(jù)這些基因的缺失或復(fù)制有可能對(duì)癌癥形成造成的影響強(qiáng)度將這些可疑基因進(jìn)行了排列。

接下來(lái)，研究小組觀測(cè)了這一可疑基因通常出現(xiàn)在染色體的位置。

他們發(fā)現(xiàn)，染色體中抑癌基因或癌基因的數(shù)量，與癌癥中整條染色體或部分染色體缺失或復(fù)制的頻率有關(guān)。抑癌基因集中且旁邊的癌基因和生存必需基因數(shù)量較少的地方，更多發(fā)生染色體缺失。與之相反，癌基因集中且抑癌基因較少的地方則更多發(fā)生染色體復(fù)制。

當(dāng)研究小組將基因能力考慮在內(nèi)時(shí)，相關(guān)性變得更強(qiáng)。一組高能力的抑癌基因比一組低能力的抑癌基因更有可能發(fā)生染色體缺失。

數(shù)量影響

自1971年以來(lái)，標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤抑制模型認(rèn)為，癌癥是由于“二次打擊”級(jí)聯(lián)事件，即基因的兩個(gè)拷貝先后發(fā)生突變所引起。Elledge認(rèn)為，僅需要通過(guò)非整倍體丟失或是獲得基因的一個(gè)拷貝同樣可以影響腫瘤生長(zhǎng)。

“一些癌癥驅(qū)動(dòng)基因單獨(dú)而言能力較低，但當(dāng)多個(gè)這樣的基因發(fā)生缺失或擴(kuò)增時(shí)，可以累加產(chǎn)生巨大的影響，”他說(shuō)。

麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Angelika Amon（未參與這一項(xiàng)目）說(shuō)：“這是一項(xiàng)了不起的研究。這些新算法鑒別出了一些腫瘤抑制基因和癌基因，極好地解釋了癌細(xì)胞中非整倍體的進(jìn)化機(jī)制，并且認(rèn)識(shí)到許多不同基因的活性同時(shí)發(fā)生微妙的改變可以促成腫瘤，是一個(gè)令人興奮且有趣的假說(shuō)。”

這些研究結(jié)果或許還可以解答長(zhǎng)期以來(lái)存在的一個(gè)問(wèn)題：非整倍體是癌癥的原因還是結(jié)果？使得研究人員能夠自由地去探究這一機(jī)制問(wèn)題。

Elledge說(shuō)：“非整倍體驅(qū)動(dòng)了癌癥，而不僅僅是它的結(jié)果。基因突變、重排和表達(dá)改變等其他一些事件也很重要。我們不知道權(quán)重是什么，但我們現(xiàn)在應(yīng)該能夠弄清楚。”

展望未來(lái)，Elledge和第一作者Teresa Davoli計(jì)劃收集實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)支持他們的數(shù)學(xué)結(jié)果。這包括要驗(yàn)證一些新預(yù)測(cè)的腫瘤抑制基因和癌基因，以及“制造出一些缺失和擴(kuò)增，看看它們有沒(méi)有我們認(rèn)為的特性，”Elledge說(shuō)。