癌癥研究新發現

日期：2013-09-12 09:08:46

來自中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員證實，肝細胞核因子-6 (Hepatocyte nuclear factor-6, HNF-6)通過p53及抑制上皮間質轉化，遏制了肺癌細胞遷移和侵襲。相關研究論文發表在9月10日的《生物化學雜志》（JBC）上。

論文的通訊作者是中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的宋建國（Jian-Guo Song）研究員。其主要研究方向為細胞可塑性與細胞命運決定及腫瘤生長轉移。

肺癌是當今全球范圍內危害性最大的疾病之一，具有高發病率和高致死率。據世界衛生組織統計，肺癌的五年存活率僅為15%。隨著吸煙人數的不斷上升和環境的持續惡化，肺癌發病率呈現出逐漸增高的趨勢。由于肺癌極易發生區域性淋巴結和遠處器官轉移，所以多在患者就診時已是晚期。由于此時已經失去手術機會，加之對放化療敏感性較低，所以預后很差。因此，深入了解肺癌侵襲和轉移的機制對于開發更有效的治療策略，改善疾病結局具有重要的意義。

上皮間質轉化（EMT）是一個受到精細調控的過程，通過這一過程上皮細胞失去極性和細胞連接，獲得成纖維細胞樣形態。在EMT過程中，諸如E-cadherin和γ-catenin等上皮蛋白水平下調，而N-cadherin、fibronectin和vimentin等間質蛋白水平上調，細胞骨架經歷重排。癌癥高侵襲性生長和轉移往往與惡性程度較高和預后不良有關。越來越多的證據表明，EMT是癌癥侵襲和轉移進程中的一個關鍵步驟。

HNF6是一種肝富集轉錄因子，其參與了肝臟和胰腺中許多復雜的生物過程，例如細胞分化和器官發生、葡萄糖代謝、膽管修復和細胞增殖等。一些研究表明，HNF6是正常胰腺和膽管發育的必要條件。有研究報道在一些結腸癌、胰腺癌和肝癌細胞系中HNF6 表達水平降低并與癌癥轉移相關，表明HNF6有可能是一種腫瘤抑制因子。

在這篇文章中，研究人員發現在人類肺癌細胞中通過TGF-β1可以下調HNF6水平，誘導EMT并促進細胞遷移。與之相反，異位表達HNF6則可以抑制細胞遷移，減少TGF-β1誘導的EMT。這些數據表明HNF6在維持上皮表型，抑制EMT中發揮了重要作用。并且HNF6還抑制了肺癌細胞克隆形成和增殖，在裸鼠體內它能夠顯著減少移植瘤形成。

此外，研究人員證實HNF6還能夠通過直接結合到p53啟動的一個特殊區域上，激活了它的啟動子活性，由此提高腫瘤抑制因子p53的水平。p53抑制可誘導EMT，促進細胞遷移，而p53過表達則可導致相反的效應。研究人員發現，當p53下調時可抑制HNF6對于EMT和細胞遷移的影響，表明p53是HNF6發揮這一功能的必要條件。此外，他們還證實人類肺癌細胞和組織中HNF6、P53和E-cadherin表達呈高度正相關。