Nature子刊探究人類干細(xì)胞調(diào)控新層面

日期：2013-09-11 09:15:39

來(lái)自新加坡科技研究局基因組研究所（GIS）的科學(xué)家們，與來(lái)自加拿大、香港與美國(guó)的同行展開(kāi)協(xié)作，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)蛋白質(zhì)介質(zhì)SON對(duì)人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）的健康和正常發(fā)揮功能起至關(guān)重要的作用。這一研究發(fā)現(xiàn)報(bào)道在9月8日的《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上。

正確的基因表達(dá)對(duì)于細(xì)胞存活及執(zhí)行其他細(xì)胞和生理功能至關(guān)重要。在基因表達(dá)過(guò)程中，DNA首先被轉(zhuǎn)化為RNA轉(zhuǎn)錄物，然后將RNA轉(zhuǎn)錄物中的內(nèi)含子部分切除，將外顯子部分連接到一起，這一修剪過(guò)的RNA轉(zhuǎn)錄物才能翻譯為蛋白質(zhì)。剪切和連接不同RNA片段的過(guò)程就稱之為剪接（splicing），介導(dǎo)這一剪接過(guò)程的蛋白質(zhì)就稱作為剪接因子。剪接因子發(fā)生突變可引起諸如強(qiáng)制性肌營(yíng)養(yǎng)不良和癌癥等疾病。由于hESCs有潛力分化成具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的各種細(xì)胞類型，在過(guò)去的10年里人們對(duì)它展開(kāi)了廣泛的研究，盡管如此對(duì)于剪接在調(diào)控這些細(xì)胞多能性中的作用仍然知之甚少。

在以往的研究中，GIS的科學(xué)家曾對(duì)hESCs中的全基因組基因功能展開(kāi)了調(diào)查，相關(guān)研究論文發(fā)表在2010年的Nature雜志上。追蹤以往的研究發(fā)現(xiàn)，在新研究中他們證實(shí)諸如SON蛋白等剪接因子是維持hESC的關(guān)鍵調(diào)控因子。

研究發(fā)現(xiàn)SON是將分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞的必要條件。此外，SON還促進(jìn)了一組特異的RNAs進(jìn)行正確的剪接，其中包括那些編碼hESC必要調(diào)控因子的RNAs，因此幫助了hESCs在未分化狀態(tài)下生存。此外，研究人員還證實(shí)沉默SON可以誘導(dǎo)生成新的似乎在hESCs中沒(méi)有功能的轉(zhuǎn)錄亞型。

GIS執(zhí)行主任Ng Huck Hui教授領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究，確定了hESCs中剪接與多能性之間的初始關(guān)聯(lián)，其有助于全面了解hESCs的特性。除了在hESCs中起作用，以往還發(fā)現(xiàn)SON與白血病的形成及流感病毒感染有關(guān)。

Ng Huck Hui教授說(shuō)：“人類胚胎干細(xì)胞的維持和分化由一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)所支配，這一網(wǎng)絡(luò)中包含了各種細(xì)胞過(guò)程。過(guò)去我們主要將焦點(diǎn)放在轉(zhuǎn)錄調(diào)控上。我們的新研究確定剪接促成了hESCs獨(dú)特的細(xì)胞狀態(tài)，其部分程度上可通過(guò)一種叫做SON的蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行解釋。SON調(diào)控了對(duì)于多能性至關(guān)重要的特異轉(zhuǎn)錄物的精確剪接。系統(tǒng)剖析維持多能性所需的不同信號(hào)通路可以最終引導(dǎo)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中操控不尋常的細(xì)胞狀態(tài)。”

新加坡干細(xì)胞協(xié)會(huì)前任執(zhí)行主任Alan Colman博士說(shuō)：“在這篇新論文中，Ng Huck Hui和同事們繼續(xù)立足于世界多能性研究的前沿。人類胚胎干細(xì)胞的顯著特征在于，它們能夠進(jìn)行自我更新，或是在適當(dāng)?shù)臈l件下分化為構(gòu)成成人身體的所有細(xì)胞類型。在以往的研究中，該研究小組揭示了一些獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)結(jié)合基因組DNA介導(dǎo)了多能性維持。在這篇最新的論文中，他們揭示了一個(gè)新機(jī)制：一種叫做SON的蛋白定位到核散斑體(nuclear speckles)，調(diào)控了編碼OCT4、PRDM14、E4F1和MED24等多能性調(diào)控因子的轉(zhuǎn)錄物的正確剪接。，確保了hESC的細(xì)胞生存和多能性維持（以此外推，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞有可能也是如此）。

耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)遺傳學(xué)系Eran Meshorer教授說(shuō)：“近年來(lái)，越來(lái)越多的發(fā)表論文都將焦點(diǎn)放在控制胚胎干細(xì)胞生物學(xué)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控子上。然而直到最近RNA剪接與多能性之間的關(guān)聯(lián)才開(kāi)始顯現(xiàn)出來(lái)，目前尚不清楚在ES細(xì)胞中調(diào)控剪接和選擇性剪接的因子。Ng Huck Hui和同事們?cè)谡撐闹凶C實(shí)了，剪接調(diào)控因子SON調(diào)控了幾個(gè)重要多能性基因的剪接，將剪接與干細(xì)胞生物學(xué)和多能性連接到了一起。這篇論文朝著更全面地了解調(diào)控多能性和自我更新的機(jī)制邁出了重要的一步，提出了在ES細(xì)胞中鑒別其他的剪接調(diào)控因子。推測(cè)SON和其他的剪接相關(guān)蛋白有可能在重編程過(guò)程中有助于將體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能細(xì)胞，這一想法非常的吸引人。”