中科院Cell Res解析Hippo信號調控機制

日期：2013-09-05 09:35:19

來自中科院上海生命科學研究院的研究人員發現了轉錄因子Scalloped（Sd）的一個新型結合蛋白，證實它通過對抗Scalloped-Yorkie活性調控了Hippo信號，這一研究發現發表在9月3日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。

上海生命科學研究院的張雷（Lei Zhang）研究員和趙允（Yun Zhao）研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者的研究方向是發育過程的組織分化與生長調控；后者的主要研究方向是細胞內信號傳導通路的異常與疾病發生的分子基礎。

器官大小控制是發育過程中的關鍵步驟之一。器官適當大小控制失常會導致腫瘤等疾病發生。在過去的10年里，Hippo (Hpo)信號通路被確定為是控制器官生長的一條重要信號通路。這一信號通路最先在果蠅中發現，在哺乳動物中高度保守。絲氨酸/蘇氨酸Ste20-like kinase Hpo和NDR家族激酶Warts (Wts)與兩個支架蛋白Salvador (Sav)和Mob as tumor suppressor (Mats)結合可誘導一系列的磷酸化事件，被認為是Hpo信號通路的核心。這一激酶級聯反應導致了轉錄輔激活因子Yorkie(Yki, 哺乳動物中的YAP )失活及駐留在細胞質中。在Hpo信號缺失時，Yki會易位到細胞核中與Sd等轉錄因子結合，通過調控Hpo信號通路靶基因diap1、cyclin E和bantam來促進增殖及抑制凋亡。

Sd是果蠅中唯一的TEAD/TEF蛋白家族成員。不同于果蠅，哺乳動物包含4個關系密切的TEAD/TEF家族成員：TEAD1-TEAD4。它們在發育過程中廣泛表達，調控包括心臟、骨骼肌、神經嵴、脊索和滋養外胚層等各種組織的發育。研究人員對Sd-Yki復合物的功能已展開了深入地研究。哺乳動物中TEAD-YAP的結構和功能特征也得以確定。近期的研究揭示，TEAD蛋白在Hpo信號通路調控下通過與YAP協同作用參與控制了細胞增殖。有趣的是，果蠅遺傳研究和轉基因小鼠藥理學研究均揭示Sd喪失或TEAD抑制對于正常組織穩態和生理影響極小，表明Sd/TEAD是Yki/YAP介導組織過度生長的必要條件，但對于正常組織穩態很大程度上卻是非必要的。

由于YAP與器官過度生長和各種人類癌癥有關，TEAD的這一有趣的特性有可能為我們提供了一個極好的機遇開發出對抗YAP癌蛋白的藥理學新策略。然而，到目前為止幾乎還沒有鑒別出任何可直接抑制Sd-Yki/TEAD-YAP復合物活性的組件。

在這篇新文章中，研究人員報告稱發現了一個新型的Sd結合蛋白：Sd-Binding-Protein (SdBP)。他們證實SdBP直接通過它的TDU結構域與Sd發生互作，并通過它的PPXY模體與Yki發生了互作。他們還揭示SdBP是Sd-Yki轉錄復合物的一個抑制子。并且研究人員提供了證據證實，SdBP與Yki彼此競爭結合Sd調控了Sd-Yki復合物的轉錄活性，由此維持了組織生長穩態。