Science重要發現：揭示新型的蛋白質修飾
日期：2013-08-05 09:20:32
來自斯克里普斯研究所（TSRI）的科學家們發現了一種新型的化學修飾，其影響了哺乳動物細胞中大量的蛋白質。這種修飾似乎對包括葡萄糖代謝在內的一些重要細胞過程起調控作用。進一步地研究這種修飾有可能推動深入地了解糖尿病、癌癥和其他疾病的病因。
TSRI化學生理學系主任、Skaggs化學生理學研究所成員Benjamin F. Cravatt說：“它似乎是葡萄糖代謝中的一種內在反饋機制，但我懷疑它在整個細胞中還發揮了其他的功能，如果這些功能得到更充分地闡明，將會一樣地令人感興趣。”
Cravatt和他的博士后研究人員Raymond E. Moellering將研究結果報告在8月2日的《科學》（Science）雜志上。
尋找新蛋白質修飾子
Cravatt實驗室長期研究可以改變蛋白質功能，開啟或關閉它們的生物學活性，或是從其他方面改變它們的自然化學修飾。得到較好了解的化學修飾包括磷酸化作用和乙酰化作用。
為了搜尋新的蛋白質修飾子，Cravatt和Moellering決定對稱作為1,3二磷酸甘油酸（1,3-BPG）的小分子展開研究。這一分子的化學組成表明，它可能很容易與某些蛋白質產生反應形成半永久性的、改變功能的修飾。1,3-BPG是在糖酵解過程中生成的主要“中間產物”分子之一。糖酵解是將葡萄糖轉化為細胞燃料的一種核心代謝信號通路。
“考慮到1,3-BPG是這樣一種中間代謝產物，它的內在反應在我們看來有些奇怪，”Moellering回憶說。
Moellering的初期試管實驗表明，1,3-BPG確實與某些賴氨酸發生反應改變了GAPDH這一介導1,3-BPG生成的酶。“它向我們第一次表明發生了這種反應，我們因此開始在細胞內找尋它，”他說。
在葡萄糖代謝中起作用
在設計出一些新的方法在人類細胞培養物中檢測這一獨特的賴氨酸修飾后，Moellering很快發現，它存在于其他的一些葡萄糖代謝酶，以及看似與葡萄糖代謝無關的蛋白質上。
“我們所走的每一步，都讓這一項目變得更加的有趣，因為我們發現了一些跡象，表明這種反應不僅頻繁發生于細胞和動物組織中，還存在于意外的細胞位置，”Moellering說。
他不僅在細胞溶質中的蛋白質上檢測到了這種新賴氨酸修飾的標記，也在細胞核中，甚至是細胞膜區室上檢測到了它。
Cravatt說：“看起來無論GAPDH在細胞內的何處，它都能夠催化局部生成1,3-BPG，1,3-BPG轉而與鄰近的蛋白質產生反應改變了它們的結構和功能。”
Moellering發現，當1,3-BPG賴氨酸修飾發生在葡萄糖代謝酶上時，它往往會抑制葡萄糖代謝酶的活性，減慢重要的葡萄糖加工過程，由此導致加工信號通路中的某些葡萄糖代謝產物累積。Moellering和Cravatt懷疑，這些過多的代謝產物可能最終分流到了除基本燃料生成之外的其他細胞過程中，這些過程促進了新分子合成，甚至細胞增殖。
Moellering還發現，1,3-BPG以及它對蛋白質所做的修飾隨著葡萄糖水平增高而更加的普遍。在葡萄糖代謝情況下，1,3-BPG修飾似乎充當了調控重要代謝信號通路的一個非常古老的反饋機制。
展望未來
細胞內葡萄糖加工異常是包括癌癥和糖尿病在內的許多重大疾病的特征。“例如，相比于同類型的非癌細胞，癌細胞生成的葡萄糖要高20倍，”Moellering說。現在他想要查明1,3-BPG是否是這些細胞中問題的組成部分。在異常高水平時，可以料想它可能幫助將葡萄糖代謝推向了失控的細胞增殖，這是癌癥的一個標志。
Moellering和Cravatt還想更多地了解1,3-BPG賴氨酸修飾在細胞核以及細胞膜區室中的作用。“我們懷疑它也是作為一種信號傳遞機制，將葡萄糖代謝與其他的信號通路連接到了一起，”Moellering說。
Moellering發現的證據表明，有一些酶發揮作用逆轉了1,3-BPG對賴氨酸的修飾，表明這種修飾有可能是細胞中一種基礎的、動態的機制。“我們想查明是哪些酶催化了除去這一修飾。因為從原理上，我們能夠利用這些酶的抑制劑來控制這種修飾的水平，更好地了解它的生物功能以及它發生的條件，”Cravatt說。
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