Nature：細胞重編程與表觀遺傳記憶

日期：2013-08-05 09:20:16

再生醫學在為人們帶來巨大希望的同時也提出了極大的挑戰。來自Weill Cornell醫學院的一個研究人員小組獲得的一項新研究發現，有潛力提高重編程細胞的安全性和性能，該研究工作發表在近期的《自然》（Nature）雜志上。

研究人員發現，活化誘導胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）有助于人類成體細胞轉變為誘導多能干細胞（iPS細胞）。這些iPS細胞隨后能夠發育為治療修復組織和器官所需的所有細胞類型。

Weill Cornell醫學院外科細胞和發育生物學教授Todd Evans說，這一研究發現解決了關于利用AID重編程細胞的持續爭論。

“爭論點在于AID是否是生成iPS細胞的必要條件，我們發現盡管非絕對必要條件，該酶使得重編程非常的高效。事實上，我們計劃測試在沒有AID的條件下，是否甚至對重編程iPS細胞有利，”Evans博士說。

一個原因在于，AID可以引起導致癌癥的遺傳突變。眾所周知，AID是B細胞抗體多樣性的一個主要調控因子，為了生成各種類型的有益抗體，它常規導致了抗體基因突變。但有時候這一過程出錯，會引發B細胞淋巴瘤。Evans博士說：“這讓我們相信，如果能夠在沒有AID的情況下重編程細胞，有可能會降低潛在的突變風險，因而更安全。”

沒有AID，iPS細胞會記得它們曾經是什么

為了推動一種細胞，如成纖維細胞回復為iPS細胞，必須去除定義成體細胞的表觀遺傳“標記物”。 Evans 解釋說：“機體內所有的細胞都具有相同的基因，但在不同的組織中這些基因卻以不同方式被利用。如果一個未分化細胞變成心臟細胞，它便以某種方式鎖定在這種特殊的成體表型，并穩定這種表型，記住它現在的身份。”

在激活其他細胞目標（例如變為肝細胞）的某些基因上放置甲基基團，關閉這些基因是實現重編程的一種途徑。“我們已經知道這些標記物是如何放置到基因上的，但我們并不知道在推動一種成體細胞恢復至干細胞樣狀態的過程中關閉它們的機制，”Evans說。

Evans博士和同事們發現，AID酶除去了這些表觀遺傳標記。

隨后他們構建了一種無法生成AID的小鼠，看看小鼠的成體成纖維細胞是否能夠回復為iPS細胞。“如果需要AID重編程這些細胞，你應該不能這樣做，或是無法做得很好。”

令人驚訝地是，他們發現起初細胞似乎比正常細胞想要更快地進行重編程，但大多數永遠無法回復至干細胞樣狀態。Evans 博士說：“它們最終失敗，后退分化為成纖維細胞。AID有效地移除了表觀遺傳記憶，為細胞轉變為未分化狀態鋪平了道路。”

但也有一些缺乏AID的小鼠成體成纖維細胞變成了iPS細胞。

研究人員說，盡管沒有AID重編程成體細胞效率非常的低，這種方法有可能可以提供除安全性提高之外另一種優勢。

“它有可能讓表觀遺傳記憶得以保留。如果你想生成一種新的心臟細胞修復患者的心臟，以一種心臟細胞為起始，推動它成為一種iPS細胞，再用iPS細胞生成其他的心臟細胞，有可能比較好。如果這些細胞記住它們是心臟細胞，它們有可能會生成更好的心臟細胞。”