Cancer Cell：追蹤癌變的遺傳進程

日期：2013-07-10 09:11:07

來自慕尼黑工業大學的研究人員發現了導致特定類型腸癌發生的遺傳過程。利用這一知識，他們鑒別出了可以靶向這些基因的癌癥藥物。研究發現為基于個體遺傳譜開發出個體化治療提供了新機遇。相關論文發表在7月8日的《癌細胞》（Cancer cell）雜志上。

腸癌是癌癥患者最常見的死亡原因之一，每年有超過100萬患者罹患這一疾病。研究表明BRAF基因不僅與皮膚癌有著密切關聯，且每10個結腸癌中就有1個是由BRAF基因突變所引起。盡管科學家們已成功開發出一些治療對抗皮膚癌中的BRAF突變，但這些治療卻無法有效對抗結腸癌中的BRAF突變。

論文的主要作者、慕尼黑工業大學和德國癌癥研究中心Roland Rad說：“我們的目的是發現導致癌癥形成的DNA改變，精確找到癌癥的‘死穴’，從而開發出新的療法。我們在小鼠研究中揭示了一些基因相互合作，導致了這一特殊結腸癌亞型的機制。我們確定了主要的參與因子，在腫瘤進程中它們出現的順序，以及它們將相對良性的贅生物轉變為致命性癌癥的分子過程。”

研究小組用一個包含人類癌癥突變的基因代替了小鼠的正常基因，在小鼠體內觀察了BRAF相關的腸癌形成過程。這些攜帶突變BRAF基因的小鼠形成了增生性息肉。隨后這些息肉又從良性贅生物進展成為了惡性腫瘤。

在這一突變小鼠體內，研究小組揭示了一個逐步的遺傳變化過程，其驅動了這種類型的結腸癌形成。研究人員發現，一些改變激活了BRAF等基因，使得它們成為了潛在癌細胞。而另一些改變增強了MPPK信號驅動腫瘤進程，破壞了p53等保護性蛋白使得它們無法抑制癌癥。

論文的資深作者、Wellcome Trust Sanger 研究所Allan Bradley教授說：“了解不同腸癌亞型的遺傳構成，有助于未來指導治療決策。我們通過操控小鼠使其體內發生特異的遺傳改變，研究了癌基因的功能，在生物體水平上模擬出了特異的癌癥亞型。這樣的小鼠模型同樣適用于臨床實驗之前檢測抗癌藥物。”

進而研究小組對各種現有和候選藥物進行了檢測，這些藥物或是能夠減緩或是可以阻止小鼠結腸癌以及人類結腸癌細胞的生長，由此發現了幾種非常有效的藥物。隨后研究人員又將它們進行單獨或組合測試，以找出最強效的治療。

研究小組發現多種藥物和藥物組合可有效對抗人類結腸癌細胞。在一線治療耐藥后，研究人員將它們用于第二線或第三線治療取得了一些有前景的結果。

Wellcome Trust Sanger研究所的Ultan McDermott博士說：“我們的研究結果證實了將基因組信息與大規模藥物篩查結合到一起，為特定癌癥類型患者提供新的靶向治療策略的效力。”