《Cell》揭開(kāi)白血病細(xì)胞生存的秘密

日期：2013-06-24 09:49:42

來(lái)自紐約大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)白血病細(xì)胞生存的秘密：一個(gè)遺傳突變推動(dòng)了白血病細(xì)胞。這項(xiàng)研究不僅解答了一個(gè)進(jìn)化謎題，并為開(kāi)發(fā)出高度靶向的白血病治療鋪平了道路。

在發(fā)表于6月20日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這篇新研究論文中，紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的研究人員描述了，突變蛋白Fbxw7在癌細(xì)胞和健康細(xì)胞中表達(dá)時(shí)的行為差異。

“Fbxw7是血細(xì)胞生成的必要條件。而為何一個(gè)對(duì)于生存如此重要的基因上會(huì)持續(xù)存在一種突變？這是一個(gè)大的謎題。我們發(fā)現(xiàn)，這一突變會(huì)影響癌細(xì)胞，但卻對(duì)健康細(xì)胞沒(méi)有影響，”論文的主要作者、紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所青年科學(xué)家Iannis Aifantis博士說(shuō)。

Fbxw7蛋白調(diào)控了造血干細(xì)胞的生成，后者是可以分化為所有類型血細(xì)胞的前體細(xì)胞。沒(méi)有Fbxw7，機(jī)體會(huì)喪失造血能力，最終患上貧血。科學(xué)家們還只是剛開(kāi)始了解突變Fbxw7出現(xiàn)在相當(dāng)一部分人類腫瘤，包括胃癌、前列腺癌和一些乳腺癌中的原因。這一突變尤其普遍存在于T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病（T-ALL）中。T-ALL是一種少見(jiàn)的致命性小兒白血病，其特征為未成熟白細(xì)胞大量表達(dá)。

Aifantis博士與研究生Bryan King以及其他研究人員展開(kāi)協(xié)作，在他們的實(shí)驗(yàn)中首先將突變的Fbxw7導(dǎo)入到了小鼠健康的血液干細(xì)胞中。“我們本以為突變會(huì)誘導(dǎo)貧血，就如Fbxw7缺失時(shí)一樣，”Aifantis說(shuō)。然而讓研究人員感到驚訝地是，什么事情也沒(méi)有發(fā)生——干細(xì)胞繼續(xù)生成血細(xì)胞。

而當(dāng)研究人員隨后將突變Fbxw7導(dǎo)入到小鼠的白血病血液干細(xì)胞（那些生成過(guò)量白細(xì)胞引起白血病的細(xì)胞）中時(shí)，癌癥速度加快。“我們發(fā)現(xiàn)，突變使得白血病干細(xì)胞變得更具侵襲性，”Aifantis說(shuō)。

在接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)Fbxw7結(jié)合并降解了推動(dòng)白血病干細(xì)胞的Myc蛋白。長(zhǎng)期以來(lái)Myc被認(rèn)為與許多其他的癌癥以及治療后的癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Fbxw7突變時(shí)，Myc不再受到抑制，癌癥干細(xì)胞群增長(zhǎng)。這一認(rèn)識(shí)還有助于解釋健康血液干細(xì)胞似乎“忽視”突變Fbxw7的原因。不同于白血病干細(xì)胞，健康血液干細(xì)胞通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，直至機(jī)體需要緊急供血時(shí)才會(huì)被激活，且它們很少表達(dá)Myc。Aifantis 說(shuō)：“由于未進(jìn)入細(xì)胞周期，正常血液干細(xì)胞表達(dá)極少的Myc。突變不會(huì)影響不存在的物質(zhì)。而白血病干細(xì)胞表達(dá)Myc，Fbxw7突變提高了它的豐度。”

隨后研究人員提出，消除Myc是否有可能阻止白血病。事實(shí)上，在白血病小鼠中敲除Myc基因可以耗盡白血病干細(xì)胞，終止腫瘤生長(zhǎng)。他們利用阻斷Myc的一類新癌癥藥物——BET抑制劑，處理小鼠和人類細(xì)胞以及T-ALL的骨髓樣本時(shí)獲得了相同的結(jié)果。“我們發(fā)現(xiàn)BET抑制劑確實(shí)能夠殺死白血病干細(xì)胞。沒(méi)有干細(xì)胞，白血病根本無(wú)法生長(zhǎng)，”Aifantis博士說(shuō)。