Cell子刊：構(gòu)建首個(gè)胰腺癌病程進(jìn)展模型
日期：2013-06-24 09:49:24
在美國(guó)，胰腺癌每年導(dǎo)致近38,000人死亡，是癌癥死亡的主要原因。胰腺癌患者預(yù)后極差。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)，2003年-2009年整體5年生存率為6%，被稱之為“癌中之王”。
目前，研究人員和臨床醫(yī)生仍然未能獲得一種非侵入性的方法來(lái)檢測(cè)早期癌細(xì)胞。他們說(shuō)，缺乏一種像PSA檢測(cè)一樣的測(cè)試用于胰腺癌，是導(dǎo)致到病程晚期才能檢測(cè)到胰腺癌的主要原因之一。
研究人員一直在尋找一種人類細(xì)胞早期疾病進(jìn)展模型。現(xiàn)在來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授Ken Zaret博士，領(lǐng)導(dǎo)科學(xué)家們利用干細(xì)胞技術(shù)，構(gòu)建出了來(lái)自一名晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的研究細(xì)胞系。研究人員在《Cell Reports》雜志上描述了這一史無(wú)前例的人類細(xì)胞胰腺癌進(jìn)展模型。
“這是第一個(gè)例子直接利用來(lái)自實(shí)體瘤的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）建立癌癥進(jìn)展模型。這也是第一個(gè)模擬從早期階段到侵襲性階段胰腺癌進(jìn)展的人類細(xì)胞系，”Zaret說(shuō)。
“我們能夠預(yù)測(cè)，出現(xiàn)胰腺癌中期的細(xì)胞特征和蛋白質(zhì)標(biāo)記物在末期不明顯。這使得我們對(duì)于這種致死性癌癥類型的樣子有了新的認(rèn)識(shí)。我們的分析揭示了PDAC進(jìn)展過(guò)程中已知的激活分子網(wǎng)絡(luò)，以及中期激活的新分子網(wǎng)絡(luò)。這有可能讓我們獲得關(guān)于疾病早期階段生物標(biāo)記物的新認(rèn)識(shí)。”
Zaret和文章的第一作者、實(shí)驗(yàn)室博士后Jungsun Kim猜測(cè)，如果人類PDAC細(xì)胞能夠重編程為多能細(xì)胞，然后讓它們?cè)俜只癁橐认俳M織，它們有可能會(huì)經(jīng)歷癌癥的早期階段。為此，他們構(gòu)建了PDAC多能細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞確實(shí)可以重演胰腺癌的早期到中期階段。隨后，他們?cè)谠缙诜蛛x出這些細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)，鑒別出了細(xì)胞分泌和釋放的，可以作為疾病進(jìn)展早期階段生物標(biāo)記物的蛋白質(zhì)。
不過(guò)，這里存在有一個(gè)限制。Zaret說(shuō)：“利用iPS方法，我們只能得到來(lái)自一名患者的癌細(xì)胞系進(jìn)行重編程，這意味著這項(xiàng)工作代表的是一個(gè)個(gè)體的癌癥。不過(guò)，許多的例子也證實(shí)了單一人類細(xì)胞系可作為人類疾病一種高度有用的模型。”
“我們的iPS樣細(xì)胞顯示出多能性，就像其他的干細(xì)胞一樣，但當(dāng)我們將它們注入到免疫缺陷小鼠體內(nèi)后它們發(fā)生了分化，優(yōu)先形成了早期胰腺癌細(xì)胞，”Zaret說(shuō)。他解釋這種方法代表了利用來(lái)自人類患者的iPS細(xì)胞來(lái)模擬疾病的另外一個(gè)例子。其他實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的是神經(jīng)疾病和心血管疾病的細(xì)胞系，不同的是他們是首次應(yīng)用于實(shí)體瘤。
隨著癌癥從早期階段進(jìn)展至晚期階段，這些癌細(xì)胞顯示了臨床上來(lái)自癌癥患者細(xì)胞的典型視覺(jué)特征。在早期階段，胰腺導(dǎo)管受損，細(xì)胞形狀異常，通過(guò)染色檢測(cè)顯示表達(dá)特征性的蛋白。隨著時(shí)間的推移，其中一些異常的細(xì)胞有可能過(guò)度生長(zhǎng)，失去它們的導(dǎo)管特征，變得具有侵襲性。
當(dāng)將人類PDAC iPS細(xì)胞種植到小鼠體內(nèi)時(shí)，它們分泌或釋放出的蛋白與人類胰腺癌進(jìn)展過(guò)程中表達(dá)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)相對(duì)應(yīng)，主要以三個(gè)重要蛋白：HNF4、integrin和TGFbeta為中心。
“我們建議在潛在胰腺癌患者血液中或是相對(duì)早期的患者中，尋找我們發(fā)現(xiàn)的這些分子網(wǎng)絡(luò)下游標(biāo)記物，看看它們是否存在于人群中，”Zaret說(shuō)。
